Mitteilungspflichten während der Durchführung

Pharmakovigilanz in klinischen Prüfungen

SUSARs

Von zentraler Bedeutung für die unverzüglichen Mitteilungspflichten von Sponsor ist der Begriff eines Verdachtsfalls einer unerwarteten, schwerwiegenden, unerwünschten Arzneimittelwirkung [Suspected unexpected serious adverse reaction (SUSAR)]. Die Definition ergibt sich aus der Verknüpfung der Begriffsbestimmungen schwerwiegende Nebenwirkung (Nebenwirkung, die zum Tode führt, lebensbedrohlich ist, eine stationäre Behandlung erforderlich macht oder verlängert, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung bzw. Invalidität führt, kongenitale Anomalien bzw. Geburtsfehler hervorruft) und unerwartete Nebenwirkung (Nebenwirkung, die nach Art oder Schweregrad nicht mit der vorliegenden Information das Prüfpräparat übereinstimmt).

Kausaler Zusammenhang

Gemäß der Leitlinie CPMP/ICH/377/95 (ICHE2A) handelt es sich dann um einen Verdachtsfall einer Nebenwirkung (suspected adverse reaction, SAR),wenn entweder der Prüfer oder der Sponsor einen begründeten kausalen Zusammenhang zwischen dem Ereignis und der Verabreichung des Prüfpräparats vermutet. Der Begriff kausaler Zusammenhang bedeutet, dass Anhaltspunkte oder Argumente einen Kausalzusammenhang zwischen Ereignis und der Anwendung des Prüfpräparats vermuten lassen. Entsprechend der Leitlinie ENTR/CT 3 fallen alle Verdachtsfälle von unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen, für die ein kausaler Zusammenhang mit einem Prüfpräparat (Test- und Vergleichspräparat) durch einen Prüfer oder den Sponsor vermutet wird, unter die unverzügliche Mitteilungspflichten.

Mitteilungspflichten

Die Mitteilungspflichten des Sponsor unterteilen sich in solche, die unverzüglich und solche, die auf Verlangen oder jährlich zu erfolgen haben.

Die unverzüglichen Mitteilungspflichten auf Grundlage des Arzneimittelgesetzes und der GCP-Verordnung in der jeweiligen am 26.Januar 2022 geltenden Fassung des Sponsors umfassen:

• Anzeige von jedem SUSAR innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden (§ 13 Abs. 2 GCP-V),
• Anzeige von jedem SUSAR, der lebensbedrohlich ist oder zum Tod führt innerhalb von 7 Tagen nach Bekanntwerden (§ 13 Abs. 3 GCP-V),
• Anzeige jedes Sachverhalts, der eine erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung des Prüfpräparates erfordert, innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden (z.B. erwartete schwerwiegende Nebenwirkung mit unerwartetem Ausgang, erhöhte Häufigkeit erwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen, SUSARs, nachdem der Studienteilnehmer die klinische Prüfung beendet hat, Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurchführung oder der Entwicklung des Prüfpräparates, die möglicherweise die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer beeinträchtigen können) (§ 13 Abs. 4 GCP-V).

Der Sponsor ist verpflichtet, SUSARS elektronisch innerhalb der genannten Fristen an das EudraVigilance System zu melden. Dies gilt sowohl für klinische Prüfungen, die noch nach der Richtlinie 2001/20/EU durchgeführt werden als auch solche, die schon nach der EU-Verordnung 536/2014 durchgeführt werden.

Jährliche Sicherheitsberichte (annual safety report, ASR, DSUR)

Neben den unverzüglichen Mitteilungspflichten hat der Sponsor gemäß § 13 Abs. 6 GCP-V während der Dauer der klinischen Prüfung einmal jährlich oder auf Verlangen einen Jahresbericht vorzulegen, welcher entsprechend der Leitlinie CT-3 der Europäischen Kommission im Format gemäß der Leitlinie ICH Topic E2F "Development Safety Update Report (DSUR)" erstellt werden soll. Für weitere Details wird auf den Abschnitt 8 der CT-3 Leitlinien und auf die FAQ des BfArM (Fragen und Antworten zur Klinik) zu diesem Thema verwiesen.

Mitteilungspflichten nach der Durchführung

Beendigung einer klinischen Prüfung gemäß § 12 Abs. 2 GCP-V

Der Prüfer unterrichtet die zuständige Landesbehörde innerhalb von 90 Tagen über die Beendigung der klinischen Prüfung. Der Prüfer kann dem Sponsor die Durchführung der Anzeige übertragen und muss dies entsprechend dokumentieren (§ 12 Abs. 3 GCP-V).

Beendigung einer klinischen Prüfung gemäß § 13 Abs. 8 GCP-V

Der Sponsor unterrichtet die Bundesoberbehörde, die zuständige Landesbehörde und die zuständige Ethikkommission innerhalb von 90 Tagen über die Beendigung der klinischen Prüfung.

Abbruch oder Unterbrechung einer klinischen Prüfung gemäß § 13 Abs. 8 GCP-V

Bei Abbruch oder Unterbrechung einer klinischen Prüfung unterrichtet der Sponsor die Bundesoberbehörde, die zuständige Landesbehörde und die zuständige Ethik-Kommission innerhalb von 15 Tagen unter Angabe der Gründe für den Abbruch oder die Unterbrechung.

Abschlussbericht gemäß § 13 Abs. 9 GCP-V

Vom Sponsor ist innerhalb eines Jahres nach Beendigung der klinischen Prüfung eine Zusammenfassung des Berichtes über die klinische Prüfung vorzulegen, welcher alle wesentlichen Ergebnisse der klinischen Prüfung abdeckt. Dabei ist über jede klinische Prüfung, unabhängig davon, ob diese vollständig abgeschlossen oder vorzeitig beendet wurde, ein Abschlussbericht vorzulegen, wobei der Studienabschlussbericht entsprechend der Leitlinie „Structure and Content of Clinical Study Reports“ (CPMP/ICH/137/95) Annex 1 aufgebaut sein sollte.

Ergebnisbericht gemäß § 42b AMG

Verpflichtungen für pharmazeutische Unternehmer

Gemäß § 42b Abs. AMG haben pharmazeutische Unternehmer, die im Geltungsbereich des AMG ein Arzneimittel in den Verkehr bringen, das der Pflicht zur Zulassung oder Genehmigung für das Inverkehrbringen unterliegt und zur Anwendung bei Menschen bestimmt ist, die Verpflichtung, Berichte über alle Ergebnisse konfirmatorischer klinischer Prüfungen zum Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der zuständigen Bundesoberbehörde zur Verfügung zu stellen. Diese Berichte sind innerhalb von sechs Monaten nach Erteilung der Zulassung bzw. der Genehmigung für das Inverkehrbringen oder Ihrer Änderungen zur Verfügung zu stellen. Die Verpflichtung besteht unabhängig davon, ob sich ein oder mehrere der genutzten Prüfzentren in Deutschland befunden haben, d.h., auch dann, wenn die klinische Prüfung komplett im Ausland durchgeführt wurde.

Verpflichtungen für Sponsoren klinischer Prüfungen

Sponsoren klinischer Prüfungen mit einem bereits zugelassenen oder für das Inverkehrbringen genehmigten Arzneimittel als Testprüfpräparat und mit mindestens einem Prüfzentrum in Deutschland haben gemäß § 42b Abs. 2 AMG die Verpflichtung, die Ergebnisse der klinischen Prüfung innerhalb eines Jahres nach deren Beendigung entsprechend der Vorgaben des § 42b Abs. 1 AMG zur Verfügung zu stellen, unabhängig davon, ob die klinische Prüfung zu Zwecken einer Zulassungsänderung durchgeführt wurde oder nicht.
Die Regelungen des § 13 Abs. 9 GCP-V zur Einreichung von Abschlussberichten klinischer Studien sind von den Vorschriften des § 42b AMG unberührt. In der Regel ist vom Sponsor aber keine zusätzliche Einreichung eines Berichts nach § 13 Abs. 9 GCP-V erforderlich, wenn er seine Verpflichtungen aus § 42b Abs. 2 AMG vollständig erfüllt, es sei denn, die Bundesoberbehörde fordert weitergehende Informationen nach § 13 Abs. 9 GCP-V an.

Weitere Informationen zu den Mitteilungsverpflichtungen gemäß § 42b AMG finden Sie hier:

• Ergebnisberichte klinischer Prüfungen