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Projekte Biostatistik

Effektschätzung für die Behandlung von neuropsychiatrischen
Erkrankungen unter Einfluss von Non-Compliance

Ann-Kristin Leuchs, Jörg Zinserling, Gabriele Schlosser-Weber, Markus Neuhäuser*, Norbert Benda

Projektziele:
In klinischen Studien zur Entwicklung neuer Arzneimittel zur Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen kann die Wirksamkeitsbewertung durch die oft hohe Zahl an Patienten, die die Behandlung im Studienverlauf abbrechen oder wechseln, erheblich erschwert werden. Entsprechend den Rahmenbedingungen könnten viele dieser Patienten bis zum Studienende weiter beobachtet werden. Die Berücksichtigung dieser Daten und ihre Auswertung mit entsprechenden statistischen Methoden kann eine Abschätzung der Wirksamkeit unter realen Bedingungen erlauben. Diese ist von der „idealen“ Wirksamkeit unter Annahme, dass alle Patienten das Medikament wie verordnet eingenommen hätten, zu unterscheiden.

Methoden:
Unter Berücksichtigung potenziell unterschiedlicher Muster des Behandlungsabbruchs oder -wechsels und nach Abbruch bzw. Wechsel gesammelter Daten werden verschiedene statistische Methoden zur Wirksamkeitsschätzung entwickelt und bezüglich ihrer Validität und Effizienz verglichen.

Ergebnisse und Schlussfolgerungen:
Bisherige Analysen konnten zeigen, dass die Wahl einer validen Analysestrategie wesentlich von der Unterscheidung zwischen der Wirksamkeit unter korrektem und der unter tatsächlichem Behandlungsablauf abhängt. Für die Wirksamkeitsschätzung unter realem Ablauf sollten nach Abbruch oder Wechsel gesammelte Daten entsprechend berücksichtigt werden. Um ein Gesamtbild der Wirksamkeit zu erhalten, sollten grundsätzlich möglichst viele Patienten auch nach Behandlungsabbruch oder -wechsel bis zum Studienende weiterverfolgt werden.

Referenzen:
1. Leuchs AK, Zinserling J, Schlosser-Weber G, Berres M, Neuhäuser M, Benda N (2013) Estimation of the treatment effect in the presence of non-compliance and missing data. Stat Med (in press)
2. Mallinckrodt C (2013) Preventing and treating missing data in longitudinal clinical trials: a practical guide, Cambridge University Press
3. Panel on Handling Missing Data in Clinical Trials, Committee on National Statistics and Division of Behavio-ral and Social Sciences and Education, National Research Council (2010) The prevention and treatment of missing data in clinical trials, National Academies Press
*Hochschule Koblenz, RheinAhrCampus Remagen

Validierung von Surrogatendpunkten für Zähldaten am Beispiel von
Arzneimittelstudien zur multiplen Sklerose

Dorothee Wirtz, Markus Neuhäuser*, Jörg Zinserling, Norbert Benda

Projektziele:
Um im Rahmen von klinischen Studien Behandlungsunterschiede in relevanten Endpunkten – z.B. Überleben (Onkologie) – zu erkennen, sind oft eine lange Studiendauer und eine hohe Patientenzahl erforderlich. Um die Studiendauer zu verkürzen, wird häufig in Phase-II-Studien ein Surrogatendpunkt verwendet, der früher messbar ist und den relevanten Endpunkt widerspiegelt.
In Arzneimittelstudien zur multiplen Sklerose wird die Anzahl Läsionen im ZNS als Surrogat für die Anzahl Schübe innerhalb einer festgelegten Zeit verwendet, auch wenn die Korrelation auf Patientenebene eher gering ist. Auf Studienebene wurde von einigen Autoren eine höhere Korrelation reklamiert (Sormani et al. [2]).

Methoden:
In diesem Rahmen der Zähldaten evaluieren wir verschiedene Methoden zu Validierung des Surrogatendpunktes auf Studienebene unter Verwendung gemischter Modelle und vereinfachter hierarchischer Modelle. Diese Methoden sind von den für normalverteilte Daten von Burzykowski et al. [1] und Tibaldi et al. [3] entwickelten Methoden abgeleitet.

Ergebnisse und Schlussfolgerung:
Die korrekte Validierung von Surrogatendpunkten ist wesentlich, um zuverlässige Rückschlüsse vom Surrogat auf den eigentlich relevanten Endpunkt zu ermöglichen. Die Ergebnisse dienen ebenso zur besseren Beurteilung von Zulassungsstudien in multipler Sklerose.

Referenzen:
1. Burzykowski T, Molenberghs G, BuyseM (2005) Evaluation of surrogate endpoints. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo
2. Sormani MP, Bonzano L, Roccatagliata L et al (2009) Magnetic resonance imaging as a potential surrogate for relapses in multiple sclerosis: a meta-analytic approach. Ann Neurol 65:268–275
3. Tibaldi FS, Abrahantes JC, Molenberghs G et al (2003) Simplified hierarchical linear models for the evaluation of surrogate endpoints. J Stat Comput Simul 73(9):643–658
*Hochschule Koblenz, RheinAhrCampus Remagen