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Projekte Pharmakogenomik und individualisierte Pharmakotherapie

ADRED - Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die zu Krankenhausnotfallbehandlungen führen:
Ursachenanalyse und Anteil vermeidbarer Medikationsfehler

Studienleitung: Prof. Dr. J. Stingl; Studienkoordination: Marlen Schurig Mitarbeitende; BfArM: Dirk von Mallek, Katharina Kaumanns, Michael Steffens, Miriam Böhme und Weitere

Kooperierende Notaufnahmen: Klinikum Fürth (Prof. H. Dormann), Universitätsklinikum Ulm (Prof. T. Seufferlein), Interdisziplinäre Notfallaufnahme des Universitätsklinikums Bonn (Dr. I. Gräff, Prof. G. Baumgarten), Notaufnahme des Robert Bosch Krankenhauses Stuttgart, IKP Stuttgart (Prof. Dr. Matthias Schwab)

Hintergrund:
Studien aus Europa und USA besagen, dass 5 bis 10 Prozent der Notfallversorgungen durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) bedingt sind. Die UAW lassen sich in vermeidbare und nichtvermeidbare Wirkungen einteilen. Die Angaben in der Literatur über das Verteilungsverhältnis der vermeidbaren zu den nichtvermeidbaren variiert sehr stark. Deshalb werden in diese Studie realitätsbezogene, belastbare Daten zum Auftreten von UAWs in Deutschland erhoben. Ziel der Studie ist es, mithilfe der Ergebnisse zu einer Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit beizutragen. Durch die gezielte Untersuchung der möglichen Ursachen von UAWs soll die Entwicklung und Implementierung von Maßnahmen zur ihrer zukünftigen UAW-Vermeidung ermöglicht werden.

Projektziel:
Die Erfassung des Anteils der (vermeidbaren) Medikationsfehler bezogen auf die Gesamtzahl der UAW-Fälle ist ein Ziel der ADRED-Studie. Zusätzlich wird das Auftreten einer UAW zur Gesamtmenge der behandelten Notfallambulanz- Patienten ins Verhältnis gesetzt. Es werden Patientenrisikofaktoren wie Komorbidität, Polypharmazie und demographische Daten, sowie Informationen zu Fehlerursachen und Krankheitsfolgen dokumentiert. Für die pharmakogenetische Forschung, wird in einem weiteren Teilprojekt Biomaterial des UAW-Falles gesammelt. Zur Betrachtung der ökonomischen Folgen der UAWs werden u. a. Diagnosen, Prozeduren, Krankenhausliegedauer und die Anzahl der Todesfälle erfasst, die im Zusammenhang mit einer UAW auftreten.

Methodik:
Die ADRED-Studie ist eine multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie. Es werden nur eingetretene UAW-Verdachtsfälle erfasst, die einen behandlungsbedürftigen Zustand aufweisen. Beinahe Medikationsfehler oder nicht schwerwiegende UAW-Fälle werden ausgeschlossen. Die Notwendigkeit einer Behandlung in einem Notfallzentrum ist im Fall der Studie Indikator für eine schwerwiegende Arzneimittelnebenwirkung. Deshalb wurden als Studienzentren repräsentative Notaufnahmen von Kliniken der Schwerpunkt- und Maximalversorgung unterschiedlicher Einzugsgebiete in Deutschlands gewonnen. Der Beobachtungs- Rekrutierungszeitraum pro Zentrum erstreckt sich mindestens über ein Jahr.

Schwerpunkte der Untersuchung liegen in der Detektierung der UAW und anschließenden Differenzierung in vermeidbare (Medikationsfehler) und nichtvermeidbare unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Dafür wird jeder Behandlungsfall in den Notfallambulanzen auf das Vorliegen eines UAWs evaluiert. Dabei wird durch die behandelnden Ärzte eine UAW Kausalitätsprüfung nach WHO-UMC eingesetzt. Für die Differenzierung in vermeidbare/unvermeidbare UAWs werden die Kriterien nach Schumock et al. (1992) verwendet. Im Falle eines vermeidbaren Medikationsfehlers wird untersucht, auf welcher Ebene der Prozesskette (z. B. Verschreibung, Abgabe, Anwendung/Verabreichung, Monitoring) der Fehler aufgetreten ist und welche möglichen Ursachen beteiligt waren. Auf dieser Ebene werden die Medikationsfehler in unterschiedliche Fehlerarten differenziert.

Die Studienfälle werden in einem eCRF (elektronic Case Report File) gesammelt. Mögliche Ursachen und Risiken der UAWs werden in der Studien-Datenbank erfasst. Ursachen der nichtvermeidbaren UAWs können in Faktoren liegen, die das individuelle Patientenrisiko beeinflussen, wie z.B. pharmakogenetische Polymorphismen im Arzneistoffmetabolismus. Für eine weiterführende Forschung im Bereich der Pharmakogenetik werden Bioproben der Studien-Patienten gesammelt. Um besser abschätzen zu können, wie die Folgekosten von UAWs sind, werden die Kosten der Aufenthalte und Folgeuntersuchungen für pharmakoökonomische Analysen miteinbezogen.

Pro Zentrum erwarten wir eine Anzahl von ca. 3000 Fällen basierend auf der Annahme, dass bei jährlich 30.000 Notfallbehandlungen ein Anteil von ca. 10% arzneimittelinduziert sein kann. Jeder Fall wird retrospektiv als UAW erfasst und prospektiv bis zum Behandlungsende dokumentiert. So werden der klinische Verlauf und der Schweregrad der Folgen der vermeidbaren und nicht-vermeidbaren UAWs sowie die Anzahl der Todesfälle recherchiert.

Erste Ergebnisse:

Derzeit sind drei Studienzentren initiiert und weitere Zentren werden 2016 die Rekrutierung der UAW-Fälle aufnehmen. Eine Evaluierung der Medikation in den Notaufnahmen findet standardmäßig bei jedem Patienten statt und wird im ärztlichen Dokumentationssystem elektronisch dokumentiert. Eine Auswertung der Daten wird nach Einschluss und abgeschlossener Dokumentation der Fälle erfolgen.

Förderung:
Bundesministerium für Gesundheit (BMG) – Förderkennzeichen ZMVI5-2514ATA004

Ausführlicher Bericht zum ADRED Forschungsprojekt des BfArM im ARD Wissensmagazin „W wie Wissen“: „Notfall Wechselwirkung“
http://www.daserste.de/information/wissen-kultur/w-wie-wissen/notaufnahme-112.html
(Video verfügbar bis zum 14.10.2021)

EMPAR – Einfluss metabolischer Profile auf die Arzneimitteltherapiesicherheit in der Routineversorgung

Michael Steffens (BfArM), Julia Stingl (BfArM, Konsortialführung)

Konsortialmitglieder: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Wissenschaftliches Institut der Techniker Krankenkasse [WINEG] (TK)

Projektziel:
Ziel des Projektes ist es, pharmakogenetische, für die Arzneimitteltherapie bedeutsame Risikofaktoren auf versorgungsrelevante Endpunkte anhand von Routinedaten der gesetzlichen Krankenversicherung zu analysieren. Insbesondere wird untersucht, inwieweit individuelle genetische Unterschiede einen Einfluss auf den Gebrauch von Versorgungsleistungen, wie z.B. Krankenhauseinweisungen, Eintritt einer Pflegestufe oder Medikamentenverschreibungen und -wechsel, haben. Langfristiges Ziel ist die Implementierung des Einsatzes von präemptiven Tests metabolischer Profile im Versorgungsalltag. Die Erhebung patientenrelevanter metabolischer Risikoprofile für Nebenwirkungen oder Therapieresistenz dient der Verbesserung der Versorgung sowohl hinsichtlich Qualität als auch Wirtschaftlichkeit.

Methoden:
Die Studienpopulation umfasst 10.000 TK-Versicherte (Alter >= 60 Jahre), die mindestens ein Arzneimittel mit pharmakogenetischer Relevanz einnehmen. Für ein solches Arzneimittel besteht klinische Evidenz, dass genetische Polymorphismen zu einer hohen Variabilität in der Arzneimittelexposition bei normaler Dosierung führen können, was sich häufig im Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) oder Therapieresistenzen äußert. Anhand von Wangenabstrichen wird ein standardisiertes Set von den wichtigsten pharmakogenetisch bedeutsamen Markern bestimmt. Diese pharmakogenetischen Daten zu Arzneimittelstoffwechsel und Ausscheidung werden individualspezifisch erhoben und mit den sektorenübergreifenden Routinedaten der Techniker Krankenkasse verknüpft und ausgewertet. Die Auswertungen umfassen sowohl pharmakogenetische, pharmakoepidemiologische als auch pharmakoökonomische Analysen.

Förderung:
Das Projekt wird durch den vom G-BA (Gemeinsamer Bundesausschuss) eingerichteten Innovationsfond zur Förderung von Projekten zur Versorgungsforschung unter der Fördernummer 01VSF16047 gefördert.

IDRUG - Individualisierte versus standardisierte Arzneimittelrisikoinformation bei
Patientinnen und Patienten mit hohem Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Katharina Kaumanns, Michael Steffens, Miriam Böhme, Karin Holz, Catharina Scholl, Ann-Kristin Leuchs, Dorothee Wirtz, Norbert Benda, Julia Stingl
Partner im Verbundforschungsprojekt: Klaus Weckbecker (1), Gunther Hartmann (2), Christoph Coch (3), Oliver Schöffski (4)

Hintergrund:
Bei älteren, multimorbiden Patienten treten unerwünschte Arzneimittelwirkungen sehr häufig auf, da sie meist viele Medikamente gleichzeitig einnehmen. Gerade auf dem Gebiet der oralen Antikoagulantien sind dies schwere, potentiell lebensbedrohliche und stark die Lebensqualität beeinträchtigende Nebenwirkungen wie Thromboembolien und Blutungen im Gehirn oder in der Peripherie. Es stellt sich daher die Frage, ob eine bessere und individuell auf den Patienten angepasste Aufklärung die Arzneimitteltherapie bei Hochrisikopatienten sicherer machen kann. In der klinischen Praxis werden individualisierte Ansätze bisher häufig deshalb vernachlässigt, weil es keine ausreichenden Kosten-Nutzen-Nachweise gibt und die Kosteneffektivität in der breiten Anwendung nicht gezeigt wurde.

Projektziel:
Ziel dieses Versorgungsforschungsprojektes ist es, neue Strategien für eine verbesserte Risikoaufklärung von Patienten mit hohem Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu entwickeln. Die Studie untersucht, welchen Nutzen individualisierte Strategien in der Arzneimitteltherapie haben können, das heißt, ob eine individuell für einen Patienten erstellte Risikoaufklärung besser ist als eine generelle Risikoinformation und hierdurch unerwünschte Arzneimittelwirkungen minimiert werden können, und ob ein solches Vorgehen kosteneffektiv sein kann.

Methoden:
In Zusammenarbeit mit Hausärzten, Klinischen Pharmakologen und Pharmaökonomen wird untersucht, ob und inwieweit eine Aufklärung zum Risiko durch Arzneimittel, wenn sie die individuelle Situation des Patienten miteinbezieht, einer generellen Aufklärung und Beratung überlegen ist. Über einen Zeitraum von 9 Monaten wird beobachtet, ob das Wissen um ein bestimmtes Risiko Auswirkungen hat auf die Häufigkeit von Arztbesuchen, Krankenhauseinweisungen, Medikationsänderungen und die Lebensqualität des Patienten. Durch eine zusätzliche pharmakogenetische Untersuchung werden auch genetische Gründe, warum verschieden Patienten Medikamente unterschiedlich gut vertragen und unterschiedlich schnell im Körper abbauen, bestimmt. Außerdem werden die Studienteilnehmer gebeten, einen Fragbogen zu ihrem Gesundheitszustand und zu ihrer Arzneimitteltherapie auszufüllen. Insgesamt nehmen etwa 870 Patienten aus ca. 40-80 Hausarztpraxen teil.

Erste Ergebnisse:
Bisher sind ca. 200 Patienten aus 30 Praxen in die Studie eingeschlossen worden. Aktuell werden weitere Hausarztpraxen für eine Studienteilnahme rekrutiert und initiiert.

Förderung:
Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) – Förderkennzeichen 01GY1333A

(1) Institut für Hausarztmedizin, Universität Bonn
(2) Institut für klinische Chemie und klinische Pharmakologie, Universität Bonn
(3) Studienzentrum Bonn (SZB), Universität Bonn
(4) Lehrstuhl für Gesundheitsmanagement, Universität Erlangen-Nürnberg

Ubiquitous Pharmacogenomics – Training and education of health care professionals and patients in Pharmacogenomics (WP6)

Katja Just, Michael Steffens, Julia Stingl

Konsortialteilnehmer: Academisch Ziekenhuis Leiden - Leids Universitair Medisch Centrum (NL), Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust (UK), Karolinska Institutet (SE), The Golden Helix Foundation (UK), KNMP Holding B.V. (NL), Bio.logis Genetic Information Management GmbH (DEU), Stichting Sint Antonius Ziekenhuis (NL), Medizinische Universität Wien (AUT), Universite Paul Sabatier Toulouse III (FR), Uppsala Universitet (SE), Centro di Riferimento Oncologico di Aviano (IT), Servicio Andaluz de Salud (ESP), University of Patras (GRC), Univerza V Ljubljani (SVN), Robert Bosch Gesellschaft für Medizinische Forschung mbH (DEU)

Homepage des Konsortiums: http://upgx.eu/, Promotional Video: https://www.youtube.com/watch?v=X2KK_FfsrS4&feature=youtu.be

Hintergrund:
Pharmakogenomik (PGx) beschäftigt sich mit dem Einfluss der genetischen Variabilität auf die individuelle Reaktion auf Arzneimittel. Ein Teil der unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen sich auf pharmakogenomische Unterschiede zurückführen. Das U-PGx Konsortium wird präemptive Genotypisierung (prospektive Testung, die über die elektronische Patientenakte verfügbar gemacht wird) von einer Reihe klinisch wichtiger pharmakogenomischer Varianten als einen Teil personalisierter Medizin untersuchen.
In sieben klinischen Zentren in verschiedenen europäischen Ländern wird PGx implementiert werden. Wissen um relevante PGx Variationen wird unmittelbar erreichbar gemacht. Dies wird begleitet von direkt zugänglicher Interpretation und Therapieempfehlung, ohne die klinische Routine zu unterbrechen. Machbarkeit, Arzneimittelsicherheit und Kosteneffektivität werden untersucht.

Projektziel:
Aufgrund der ausgeprägten Diversität der Gesundheitssysteme der unterschiedlichen Länder, liegt ein Schwerpunkt auf der Ausbildung und Schulung von Ärzten und Apothekern im europäischen Kontext. Das Wissen um individuelle Arzneimittelrisiken soll bei den Behandlern vertieft und die Möglichkeiten der personalisierten Medizin mittels PGx im klinischen Alltag stärker ins Bewusstsein gerückt werden.

Methodik:
Unter Nutzen des Train-The-Trainer-Konzepts werden Workshops und eine Summerschool organisiert. Zusätzlich wird ein e-learning Programm für medizinisches Fachpersonal erstellt. Ferner soll auch die Patientenseite in Wissen und Umgang mit PGx durch elektronische Informationen gestärkt werden.

Förderung:
Gefördert durch das Rahmenprogramm der Europäische Union für Forschung und Innovation Horizon 2020, Förder-Nr. 668353.

Pharmakogenomische Bildgebung

Anna Paul, Katharina Kaumanns, Michael Steffens, Martina Wiertz, Roberto Viviani*, Julia Stingl

Projektziele:
Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) bietet die Möglichkeit, genetische Ursachen von strukturellen und funktionellen Unterschieden in neuronalen Netzwerken, die in Kognitionsprozesse und Emotionsempfinden involviert sind, beim Menschen nichtinvasiv zu untersuchen. Das Studienziel ist, interindividuelle Unterschiede der Ruhehirnperfusion zu verstehen und zu untersuchen, ob sie zukünftig als Biomarker für Therapieansprechen von Psychopharmaka dienen könnten. Als Grundlage dafür werden hier zunächst genetische Einflüsse in Strukturen, die von Psychopharmaka moduliert werden, in der Ruhehirnperfusion charakterisiert (genomische Bildgebung). Darauf aufbauend können dann Einflüsse von verschiedenen Arzneimitteln und die Korrelation mit dem Therapieansprechen untersucht werden (pharmakologische Bildgebung).

Methoden:
Es werden verschiedene Fragestellungen zu unterschiedlichen Therapien bearbeitet. Eine befasst sich mit der Untersuchung von der Ruhehirnperfusion bei Depressionspatienten. Im fMRT werden sowohl Änderungen über die Zeit unter bestehender Therapie mit Antidepressiva in Bezug auf Ruheperfusion untersucht, z.B. Perfusionsänderung durch die Blockade des Serotonintransporters, als auch auf die Perfusionsänderung unter Aktivierung bestimmter Areale bei der Bearbeitung von kognitiven Aufgaben. Anschließend wird eine Assoziation zwischen genetischen Daten, Perfusionsdaten und Daten zum Therapieansprechen hergestellt.

Erste Ergebnisse:
Sie zeigen interindividuelle Unterschiede der Ruhehirnperfusion bei bestimmten genetischen Varianten im polymorphen Enzym Cytochrom P450 2D6 [1].

Referenz:
1. Stingl JC, Brockmöller J, Viviani R (2013) Genetic variability of drug-metabolizing enzymes: the dual impact on psychiatric therapy and regulation of brain function. Mol Psychiatry 18(3):273–287
*Universität Ulm

Pharmakogenomik von Antidepressiva im Zellmodell

Jörg Breitfeld, Anna-Maria Paul, Kristina Stiebel*, Olga Efimkina*, Kerstin Brandenburg, Julia Stingl

Projektziel:
Die Pharmakotherapie depressiver Störungen stellt sich aufgrund geringer Responseraten und starker Nebenwirkungen als unbefriedigend heraus [1]. Unterschiede im Therapieerfolg lassen sich auf individuelle neuroregenerative bzw. -toxische Antidepressivaeffekte in bestimmten Arealen des Gehirns zu-rückführen [2][3]. Ziel dieses Projektes ist es, in einem Ex-vivo-Modell an Blutzellen die individuelle Proliferation und Toxizität von Antidepressiva zu messen, um das individuelle Proliferationsverhalten als Biomarker zur Vorhersage des Therapieansprechens zu untersuchen.

Methoden:
Als Modellsysteme für die Antidepressivawirkung werden zunächst dermale Fibroblasten sowie immortalisierte Blutzellen in ihrer Eignung, durch Antidepressiva zur Proliferation angeregt zu werden, untersucht. Zur Bestimmung von Zellproliferation und -toxizität kommen durchflusszytometrische und kolo-rimetrische Assays zum Einsatz. Im weiteren Verlauf des Projektes werden molekularbiologische Methoden zur Genom-und Transkriptomanalyse angewandt (DNA-Sequenzierung, Genotypisierung, Expressionsanalysen).

Ergebnisse und Schlussfolgerung:
Bisherige Resultate zeigen interindividuelle Variabilität, die bereits mit klinischen Parametern korreliert werden konnte. Diese Ergebnisse werden durch klinische Daten und Krankheitsverläufe unter Therapie von Patienten ergänzt und weiter untersucht.

Referenzen:
1. Narasimhan S, Lohoff FW (2012) Pharmacogenetics of antidepressant drugs: current clinical practice and future directions. Pharmacogenomics 13(4):441–464
2. Chang EA, Beyhan Z, Yoo MS et al (2010) Increased cellular turnover in response to fluoxetine in neuronal precursors derived from human embryonic stem cells. Int J Dev Biol 54(4):707–715
3. Boldrini M, Hen R, Underwood MD et al (2012) Hippocampal angiogenesis and progenitor cell proliferation are increased with antidepressant use in major depression. Biol Psychiatry 72(7):562–571
*Universität Ulm

Arzneimittelinduzierte Hauttoxizität

Vivien Hichert, Catharina Scholl, Michael Steffens, Julia Stingl

Projektziel:
Bei der Therapie verschiedener Karzinome kommen häufig Arzneimittel zum Einsatz, die gegen den EGF-Rezeptor (Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor) gerichtet sind, da dieser in vielen Tumoren überexprimiert wird. Bei dieser Therapie (Targeted Cancer Therapy) sind häufige Nebenwirkungen akneähnliche Hautreaktionen, die auch in Zusammenhang mit besserer Prognose stehen [1][2]. In diesem Projekt wird Patientenmaterial nach Therapie mit EGF-Rezeptor-Hemmstoffen phänotypisch und genotypisch untersucht, um die molekularen Grundlagen der Hauttoxizität aufzuklären und mögliche Biomarker zu identifizieren. Hierzu werden aus Blutproben der Patienten verschiedene Parameter, z.B. die Arzneimittelplasmakonzentration, bestimmt und mit klinischen Daten korreliert. Genetische Untersuchungen beinhalten das Sequenzieren bestimmter Gene, die eine wichtige Rolle in EGF-Rezeptoraktivierten Signalkaskaden und Immunreaktionen spielen, wie z.B. verschiedene Kinasen und Zytokine. Auch die Expression verschiedener microRNAs wird untersucht.

Referenzen:
1. Hu JC, Sadeghi P, Pinter-Brown LC et al (2007) Cutaneous side effects of epidermal growth factor receptor inhibitors: clinical presentation, pathogenesis, and management. J Am Acad Dermatol 56(2):317–326
2. Wacker B, Nagrani T, Weinberg J et al (2007) Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies. Clin Cancer Res 13(13):3913–3921

Förderung:
Wilhelm Sander Stiftung DERMATOXGEN Nr. 2008.017.2

Interindividualität der Ciprofloxacin-Aufnahme im Zellmodel

Catharina Scholl, Julia Stingl

Projektziel:
Ciprofloxacin ist ein häufig eingesetztes Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone. Es kann von Blutzellen aufgenommen werden und intrazellulär Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, abtöten [1]. In diesem Projekt wird die Aufnahme von Ciprofloxacin in lymphoblastoide Zellen untersucht, um festzustellen, ob unterschiedliche Ciprofloxacin-Aufnahmeraten und somit die Wirksamkeit auf individuellen genetischen Unterschieden im Arzneistofftransport beruhen.

Methoden:
Zur Untersuchung stehen 100 Zelllinien (immortalisierte B-Lymphozyten) gesunder Kaukasier zur Verfügung. Diese werden mit unterschiedlichen Ciprofloxacin-Konzentrationen inkubiert. Mithilfe von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) wird die intrazelluläre Konzentration in Abhängigkeit der Zeit quantifiziert. Diese Messergebnisse werden mit pharmakogenetischen Daten der Probanden korreliert. Beispielsweise wird die Expression von Arzneistofftransportern sowie deren Polymorphismen untersucht.
Erste Ergebnisse. Sie weisen auf interindividuelle Unterschiede in der intrazellulären Ciprofloxacin-Aufnahme hin. Nach Abschluss aller Messungen werden diese Ergebnisse mit genetischen Daten der Probanden korreliert.

Referenz:
1. Easmon CS, Crane JP, Blowers A (1986) Effect of ciprofloxacin on intracellular organisms: in-vitro and in-vivo studies. J Antimicrob Chemother 18(Suppl D):43–48

Förderung:
EU 7. Rahmenprogramm: TINN (TreatInfections in NeoNates: Evaluation of infective agents (ciprofloxacin and fluconazole) for the treatment of infections in preterm and term neonates

Pharmakogenetische Forschung zur antidiabetischen Therapie

Catharina Scholl, Karin Holz, Magdalena Kolbe-Padur, Julia Stingl

Hintergrund:
Die Therapie mit Antidiabetika ist durch große interindividuelle Schwankungen in der Wirkung und den Nebenwirkungen gekennzeichnet. Diese können durch klinische Parameter, z.B. den Erkrankungsgrad, oder durch genetische Faktoren verursacht werden. Polymorphismen in Genen der Biotransformation, des Arzneistofftransports und der Arzneistoffzielstrukturen beeinflussen dabei die individuelle Wirkung der Antidiabetika [1].

Projektziel:
Das Projekt ist Teil des europaweiten von der „Innovative Medicines Initiative“ (IMI) geförderten Forschungskonsortiums DIRECT, das den Einfluss genetischer Variationen auf die Therapie des Typ-2-Diabetes mellitus untersucht. Das Ziel ist, genetische Biomarker für eine Genotyp-basierte Therapie zu charakterisieren. Diese sollen diagnostisch eingesetzt werden und so die Sicherheit und die Effizienz oraler Antidiabetika verbessern.

Methoden:
Es werden Diabetespatienten aus einem klinischen Verlaufsregister ausgewählt. Das Ziel ist, genetische Marker aus Patientenblut zu untersuchen, die potenzielle Biomarker für die Entwicklung von Intoleranz gegen Metformin sind oder die Wirkung von Metformin, Sulfonylharnstoffen und Inkretin-Mimetika beeinflussen.

Referenzen:
1. Scholl C, Lehmann ML, Stingl J (2013) Pharmakogenetik oraler Antidiabetika. Pharmakon 1:223–230

Förderung:
EU-IMI Projekt: DIRECT: DIabetes REsearCh on patient stratification

Genetische Bioinformatik in der Pharmakogenomik

Michael Steffens, Julia Stingl

Hintergrund:
In der Pharmakogenomik und -genetik nimmt die genetische Bioinformatik eine Schlüsselrolle ein. Mit dem Fortschreiten der personalisierten Medizin rücken neben Umweltfaktoren die individuellen genetischen Profile der Patienten und deren Einfluss auf das Ansprechen und die Sicherheit von Arzneitherapien in den Fokus der Medizin. Mittels bioinformatischer Methoden können Genom-und Transkriptomdaten mit komplexen Datensätzen zu Endpunkten pharmakologischer Wirkung, wie z.B. Dosis-Wirkungs-Kurven, funktioneller Bildgebung oder Perfusionsmessungen im Gehirn, korreliert und ausgewertet werden. Die Herausforderungen liegen dabei sowohl in der informationstechnischen Verarbeitung der generierten Hochdurchsatzdaten als auch in der statistisch-genetischen Analyse der für die pharmakologischen Phänotypen verwendeten Surrogatparameter und zugehörigen Genomdaten.

Forschungsziele und -projekte:
Neben dem Aufbau geeigneter bioinformatischer Strukturen für die Analyse von genomweiten Daten aus international verfügbaren Datenbanken, wie z.B. HapMap oder dem 1000-Genomprojekt und am BfArM generierter Sequenzierungsdaten, werden noch weitere Projekte mit den folgenden Zielsetzungen verfolgt: i) Modellierung von pharmakogenetischen Mechanismen und Signaltransduktionswegen in speziellen Zellsystemen, ii) Entdeckung neuer Biomarker, z.B. für die Definition neuer Krankheitssubtypen, und iii) Untersuchung der Rolle von posttranslationalen Modifikationen im Hinblick auf ihre Bedeutung für die Aktivierung von Proteinen als Zielstrukturen der Arzneitherapie.

Referenzen:
1. Roukos DH, Ziogas DE, Baltogiannis GG et al (2013) Novel next-generation sequencing and networks-based therapeutic targets: realistic more effective drug design and discovery. Curr Pharm Des
2. Cordero P, Ashley EA (2012) Whole-genome sequencing in personalized therapeutics. Clin Pharmacol Ther 91(6):1001–1009
3. Altman RB (2012) Translational bioinformatics: linking the molecular world to the clinical world. Clin Pharmacol Ther 91(6):994–1000