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Anforderungen zur Statistik bei Anträgen auf Genehmigung einer klinischen Prüfung mit Medizinprodukten

Die Statistik spielt bei der Planung, Durchführung und Auswertung einer klinischen Prüfung von Medizinprodukten eine entscheidende Rolle, um die Sicherheit und Effektivität der Produkte belegen zu können. Um dieser Bedeutung gerecht zu werden, ist die Statistik sowohl in nationalen Gesetzen und Verordnungen als auch in harmo-nisierten Normen als essentieller Bestandteil einer klinischen Prüfung vorgeschrieben und verankert. Zum besseren Verständnis werden die rechtlichen Grundlagen in klinischen Prüfungen im Folgenden mit Hilfe von Beispielen dargestellt. Zu den regulatorischen Grundlagen gehören:

Gesetzliche Grundlagen

• Das Medizinproduktegesetz (MPG) bzw. die Verordnung über klinische Prüfung von Medizinprodukten (MPKPV)

o §6 (4) Nr. 5 MPKPV
Die zuständige Bundesoberbehörde überprüft, ob die zu prüfenden Medi-zinprodukte ausreichend sicher sind und die klinische Prüfung so gestaltet ist, dass die etwaigen Restrisiken vertretbar sind. Dabei prüft sie bei klinischen Prüfungen von Medizinprodukten insbesondere...

5. die Angemessenheit und Wissenschaftlichkeit der der klinischen Prüfung zugrunde liegenden statistischen Modelle,...

• Europäische Richtlinien über Medizinprodukte (93/42/EG Anhang X) und aktiv implantierbare Medizinprodukte (90/385/EG Anhang 7)

o jeweils Nr. 2.3.1 der o.g. Richtlinien
Die klinischen Prüfungen sind nach einem angemessenen Prüfplan durch-zuführen, der dem Stand von Wissenschaft und Technik entspricht und der so angelegt ist, daß sich die Angaben des Herstellers zu dem Produkt bes-tätigen oder widerlegen lassen. Diese Prüfungen müssen eine angemes-sene Zahl von Beobachtungen umfassen, damit wissenschaftlich gültige Schlussfolgerungen gezogen werden können.

Normative Grundlagen

• In Anlehnung an die einschlägigen Normen^[1] muss die Statistik einer klinischen Prüfung den Ansprüchen der Wissenschaftlichkeit genügen. Um dies zu gewährleisten, empfiehlt die Bundesoberbehörde folgende Punkte bei der Planung der Statistik zu berücksichtigen:

o Erforderliche Angaben im Prüfplan

1.) Anzunehmende oder abzulehnende Primär- und Sekundärhypothesen

In der Regel sollte die Alternativhypothese das Kompliment der Nullhypothese beschreiben.

Hier ist zwischen einer exploratorischen (einer frühen Phase) und einer konfirmatorischen Studie zu unterscheiden. Eine exploratorische Studie kann (muss aber nicht) auch auf einen statistischen Test und damit auf eine Nullhypothese verzichten.

In einer konfirmatorischen Studie ist es wichtig die Anzahl der Primärhypothesen auf ein Minimum zu beschränken. In der Regel leitet sich aus den Primärhypothesen das „Erfolgskriterium“ der Studie ab , z.B. die Wirkung gilt als belegt, falls die Primärhypothese(n) abgelehnt wurde(n).

Bei der Formulierung der Nullhypothesen ist es wichtig, diese exakt unter Angabe der entsprechenden Verteilungsparameter (z.B. Populationsmittelwerte) zu definieren. Die Formulierung muss eindeutig sein, da eine nachträgliche Auswahl der exakten Nullhypothese das wahre Signifikanzniveau erhöhen würde und damit die Validität des statistischen Tests verloren gehen würde.

2.) Angaben über die statistische Ausführung, das Verfahren und die analytischen Verfahren

In einer konfirmatorischen Studie müssen die anzuwendenden statistischen Tests bzw. analytischen Verfahren exakt und eindeutig angegeben werden, da wiederum eine nachträgliche Auswahl das wahre Signifikanzniveau erhöhen würde.

Die Populationen der Auswertung: ITT (Intention-To-Treat population bzw. das Full-Analysis-Set), PP (per protocol: Studienpopulation unter Aus-schluss der Protokollverletzer) und u.U. weitere z.B. ein Safety-Data-Set.
Es sollte beschrieben werden auf welcher Population die primäre Analyse erfolgt (in einer konfirmatorischen Studie auf der ITT-Population) und wie die Populationen genau definiert sind. Für die PP-population müssen die möglichen Protokollverletzungen genau aufgelistet werden.

3.) Fallzahlplanungen

Fallzahlplanung: Angaben zu Power, erwarteter bzw. gewünschter Behandlungseffekt, angenommene Variabilität, Drop-out Rate
Das Signifikanzniveau sollte primär angegeben werden.
Welche Fallzahl wird benötigt, um die primäre Nullhypothese mit vorgegebener Wahrscheinlichkeit abzulehnen unter Annahme eines bestimmten Behandlungseffektes und Variabilität der Daten? Kompliziertere statistische Modelle erfordern weitere Angaben.

4.) das Signifikanzniveau und die Aussagekraft der klinischen Prüfung

Das Signifikanzniveau wird in der Regel zu 5% angesetzt. In Allgemeinen bezieht sich das Signifikanzniveau auf einen zweiseitigen Test bzw. Hypo-thesen (z.B. Mittelwerte gleich versus Mittelwerte verschieden). Einseitige Tests bzw. Hypothesen (z.B. Mittelwert1 </= Mittelwert2 vs B. Mittelwert1 > Mittelwert2) sind die Ausnahmen. In den meisten Fällen entspricht der zweiseitige Test zum Niveau 5% dem entsprechenden einseitigen Test zum Niveau 2.5%.

5.) Drop-out Raten

Angaben über die erwarteten Drop-out Raten. Unter Umständen ist auch die Angabe der drop-out-Inzidenz also pro Zeiteinheit sinnvoll.

6.) Anzuwendende Bestehens-/Versagenskriterien

Kriterien die zum Ablehnen der primären Nullhypothesen führen. Mehrere Nullhypothesen können eine genauere Formulierung erfordern.

7.) Angaben zu geplanten Zwischenauswertungen,

Interimanalysen und adaptive Designs: Interimanalysen, die daraus resultierenden Entscheidungen und Entscheidungsregeln sollten möglichst ge-nau beschrieben werden. Der aus dem Design resultierende Fehler 1. Art muss das Signifikanzniveau einhalten, so dass das nominale Niveau für Interim- und Endauswertung u.U. entsprechend angepasst werden muss. Die Adjustierung muss hierzu beschrieben werden.
Erfolgt die Interimauswertung verblindet, d.h. ohne Aufdeckung der rando-misierten Behandlungen oder unverblindet. Im letzten Fall muss sichergestellt werden, dass die gewonnene Information nur dem kleinen Kreis der an der Zwischenauswertung Beteiligten zugänglich ist. Insbesondere eine konfirmatorische Studie kann ein externes Data Monitoring Commitee (DMC) erforderlich machen. Dessen Zusammensetzung und Aufgaben, die

Realisierung der Entscheidungsregeln müssen beschrieben werden. Dies sollte idealerweise in einer DMC-Charter präzisiert werden.

8.) die Kriterien für einen aus Gründen der Probandensicherheit notwendigen Abbruch der Prüfung

z.B. Kummulation von SAEs. Fehlender Nachweis der Sicherheit in der Zwischenauswertung.

9.) Anweisungen für den Bericht über alle Abweichungen von der ursprünglichen statistischen Planung

Amendments müssen genau dokumentiert, begründet und datiert werden. Nach Entblindung, d.h. Datenbankschluss können keine Amendments mehr festgelegt werden. Die Auswirkung auf die Validität der Studie sollte beschrieben werden.

10.) Spezifikation der Auswertung von Subgruppen

11.) die Anweisungen für die Dokumentation aller Daten

12.) die Behandlung fehlender, nicht verwendeter oder verfälschten Daten, einschließlich von Ausfällen und Zurückziehungen einzelner Versuchspersonen,

Im Rahmen eine ITT-Analyse müssen fehlende Daten sinnvoll ersetzt werden. Dies sollte möglichst „konservativ“ geschehen.

13.) eine Begründung für die Nichtberücksichtigung einzelner Informationen bei der Hypothesenprüfung, sofern zutreffend

14.) bei multizentrischen Prüfungen, die Mindest- und Höchstzahl an einzubeziehenden Versuchspersonen für jedes Prüfzentren

Eine Mindest- und Höchstzahl kann i.A. nicht vorgegeben werden. Das Design sollte aber eine Analyse von Zentrumseffekten bzw. Behandlungsunterschieden zwischen den Zentren, Ländern oder Regionen erlauben. Unter Umständen müssen kleinere Zentren gepoolt werden. Die Regel hierzu sollte im Prüfplan (oder im statistischen Analyseplan) beschrieben werden.

^[1] DIN EN ISO 14155: Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen