Das nationale Stufenplanverfahren
Allgemeine Informationen zu Stufenplanverfahren
Bei den auf dem Gebiet der Arzneimittelsicherheit tätigen Bundesoberbehörden, also bei den Stellen, die Arzneimittel- und Medizinprodukt-Zwischenfälle in der Regel als erste registrieren und daraufhin tätig werden, handelt es sich einerseits um das Paul-Ehrlich-Institut (PEI), zuständig für Sera, Impfstoffe, Testallergene, Testsera, Testantigene und Blutprodukte und andererseits um das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL), zuständig für Tierarzneimittel sowie das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), zuständig für sonstige Arzneimittel und Medizinprodukte.
Wir wollen hier darstellen, wie bekannt gewordene Arzneimittelrisiken durch das BfArM in adäquate Sicherheitsmaßnahmen umgesetzt werden.
Arzneimittel können Risiken bergen, die zum Zeitpunkt der Zulassung nicht bekannt sind, weil sie z.B. erst bei der Anwendung an einer großen Patientenzahl auftreten. In anderen Fällen geben neue wissenschaftliche Erkenntnisse Hinweise auf Risiken. Eine kontinuierliche Überwachung jedes Arzneimittels und die ständige Anpassung an den Stand des Wissens sind deshalb wesentlich für die Abwehr von Arzneimittelrisiken. Das BfArM hat den gesetzlichen Auftrag, derartige Risiken zentral zu erfassen und auszuwerten. Dabei ist eine möglichst lückenlose Erfassung von Nebenwirkungsverdachtsfällen, also von beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretenden unerwünschten Wirkungen wichtig.
Das Arzneimittelgesetz (AMG) legt eine umfassende Meldepflicht bekannt gewordener Nebenwirkungen für den pharmazeutischen Unternehmer fest. Eine Meldepflicht für Ärzte und Apotheker folgt aus den jeweiligen Berufsordnungen.
Bei den übermittelten Berichten zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen handelt es sich mehrheitlich um spontan von Ärzten beobachtete Verdachtsfälle (sog. Spontanmeldungen) und nicht um in systematischen Untersuchungen gewonnene Erkenntnisse, wie sie z.B. in Zulassungsverfahren gefordert sind.
Durch die Sammlung unerwünschter Arzneimittelwirkungen steht das BfArM in ständigem Informationsaustausch mit wissenschaftlichen Institutionen, den Fachkreisen und den pharmazeutischen Unternehmern.
Ein Großteil der möglichen Risiken werden bereits auf der Ebene der Einzelfallmeldungen erkannt und in adäquate Maßnahmen umgesetzt. Sind jedoch weitergehende Maßnahmen zur Verhütung einer unmittelbaren Gefährdung der Gesundheit erforderlich oder sind eine Vielzahl von Produkten betroffen, werden sie vom BfArM im Rahmen sogenannter Stufenplanverfahren koordiniert und umgesetzt. Ihre gesetzliche Grundlage ist im AMG festgelegt.
§ 62 AMG beschreibt die Organisation der Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken:
"Die zuständige Bundesoberbehörde hat zur Verhütung einer unmittelbaren oder mittelbaren Gefährdung der Gesundheit von Mensch und Tier die bei der Anwendung von Arzneimitteln auftretenden Risiken, insbesondere Nebenwirkungen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, Gegenanzeigen und Verfälschungen, zentral zu erfassen, auszuwerten und die nach diesem Gesetz zu ergreifenden Maßnahmen zu koordinieren. Sie wirkt dabei mit den Dienststellen der Weltgesundheitsorganisation, den Arzneimittelbehörden anderer Länder, den Gesundheits- und Veterinärbehörden der Bundesländer, den Arzneimittelkommissionen der Kammern der Heilberufe sowie anderen Stellen zusammen, die bei der Durchführung ihrer Aufgaben Arzneimittelrisiken erfassen."
Zur Koordination der Maßnahmen ist in § 63 AMG eine Ermächtigungsgrundlage geschaffen worden:
"Das Bundesministerium erstellt durch allgemeine Verwaltungsvorschrift mit Zustimmung des Bundesrates zur Durchführung der Aufgaben nach § 62 einen Stufenplan. In diesem werden die Zusammenarbeit der beteiligten Behörden und Stellen auf den verschiedenen Gefahrenstufen sowie die Einschaltung der pharmazeutischen Unternehmer näher geregelt und die jeweils nach den Vorschriften dieses Gesetzes zu ergreifenden Maßnahmen bestimmt. In dem Stufenplan können ferner Informationsmittel und -wege bestimmt werden."
Seit 2005 liegt eine Neufassung der auf dieser Basis 1980 erstmals erlassenen "Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken" (kurz Stufenplan) vor.
Der Stufenplan regelt die Zusammenarbeit mit anderen beteiligten Behörden und Stellen, die bei der Durchführung ihrer Aufgaben Arzneimittelrisiken erfassen ("Stufenplanbeteiligte"). Dies sind auf nationaler Ebene insbesondere die obersten Landesgesundheits- und Veterinärbehörden, die Arzneimittelkommissionen der Kammern der Heilberufe und der Heilpraktikerschaft, die Bundesverbände der Pharmazeutischen Industrie, das Bundesministerium für Gesundheit und ggf. andere beteiligte Bundesministerien.
Auf internationaler Ebene werden sie ergänzt insbesondere durch die Mitgliedstaaten der Europäischen Gemeinschaft einschließlich Arzneispezialitätenausschuß (CPMP) und Arzneimittelagentur (EMEA) sowie andere Staaten, mit denen diesbezügliche vertragliche Übereinkommen bestehen und die Dienststellen der Weltgesundheitsorganisation (WHO).
Die Bezeichnung Stufenplan liegt in der Unterteilung in zwei Gefahrenstufen begründet, die der Verhältnismäßigkeit der Mittel Rechnung tragen sollen. Während die Stufe I bereits bei Hinweisen auf die Möglichkeit von Arzneimittelrisiken, also u.U. bereits bei einem assoziationsweisen Bezug zwischen einer bestimmten Beobachtung und der Gabe eines Arzneimittels eingeleitet werden kann, ist zur Einleitung eines Verfahrens in Gefahrenstufe II der begründete Verdacht auf ein gesundheitliches Risiko erforderlich. Dieser unbestimmte Rechtsbegriff ist in der Vergangenheit unterschiedlich ausgelegt worden. In der Praxis bedeutet das Einleiten einer Stufe II, daß die Bundesoberbehörde konkrete Maßnahmen zur Begrenzung des Risikos für erforderlich hält.
Stufenplanverfahren können aus unterschiedlichen Gründen eingeleitet werden, so z.B. wenn eine Häufung von Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen oder auch Literaturberichte über derartige Zwischenfälle vorliegen, die eine erneute Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich machen. Verfahren können aber auch aufgrund neuer Erkenntnisse toxikologischer Untersuchungen oder klinischer Prüfungen oder durch Hinweise im Rahmen des internationalen Informationsaustausches notwendig werden.
Die Gefahrenstufe I
Als Risiken, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Arzneimitteln auftreten können, kommen insbesondere in Betracht:
- Nebenwirkungen, d.h. bei bestimmungsgemäßem Gebrauch eines Arzneimittels auftretende unerwünschte Wirkungen,
- Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, also auch z.B. mit Lebensmitteln oder Kosmetika,
- Gegenanzeigen,
- Resistenzbildung,
- Mißbrauch (Abweichung vom bestimmungsgemäßen Gebrauch durch den Patienten)
- Fehlgebrauch, (die nach dem Stand der Wissenschaft nicht vertretbare Anwendung eines Arzneimittels durch den Arzt),
- Gewöhnung, Abhängigkeit,
- Mängel der Qualität,
- Mängel der Behältnisse und äußeren Umhüllungen,
- Mängel der Kennzeichnung und Packungsbeilage.
Wenn also Hinweise auf die Möglichkeit derartiger Risiken vorliegen, tritt das BfArM im Rahmen des Verfahrens in Gefahrenstufe I mit den betroffenen pharmazeutischen Unternehmen in einen Informationsaustausch ein, der sich insbesondere auf die Häufigkeit der vermuteten Arzneimittelrisiken, ihre möglichen Ursachen und den Grad der Gefährdung erstreckt.
In der Regel werden von den betroffenen pharmazeutischen Unternehmern eine Zusammenstellung der gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter verschiedenen Aspekten, die Abgabezahlen und der internationale Zulassungsstatus der Arzneimittel und eine inhaltliche Stellungnahme angefordert. Da die pharmazeutischen Unternehmer aufgrund der gesetzlichen Vorgaben verpflichtet sind, sichere, d.h. dem derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entsprechende Produkte auf den Markt zu bringen, kommt eigenverantwortlichen Maßnahmen ihrerseits eine besondere Bedeutung zu. Aus diesem Grund fragt das BfArM zusätzlich Art und Umfang geplanter eigenverantwortlicher Maßnahmen ab.
Wenn sich der Verdacht auf Arzneimittelrisiken nach Prüfung der vorliegenden Unterlagen durch das BfArM als unbegründet erweist, wird das Verfahren auf der Gefahrenstufe I abgeschlossen, ebenso, wenn der pharmazeutische Unternehmer eigenverantwortlich aus adäquate Maßnahmen zur Abwehr der Risiken ergreift (Änderung der Produktinformation, ggf. Marktrücknahme).
Die Gefahrenstufe II
Ergibt der Informationsaustausch in Gefahrenstufe I oder ergeben die Meldungen und sonstigen Informationen einen begründeten Verdacht auf ein gesundheitliches Risiko und hat der pharmazeutische Unternehmer keine geeigneten Maßnahmen getroffen, so ist die Gefahrenstufe II erreicht.
Der Stufe II muß nicht zwangsläufig eine Stufe I vorangegangen sein. Sie wird immer dann eingeleitet, wenn vom BfArM konkrete Maßnahmen zur Gewährleistung der Arzneimittelsicherheit für erforderlich gehalten werden. Zu den Maßnahmen sind die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer nach den gesetzlichen Vorgaben anzuhören. Diese Anhörung kann entweder in schriftlicher Form oder in Form einer öffentlichen Sondersitzung durchgeführt werden.
Die Praxis bei den Verfahren der letzten Jahre hat gezeigt, daß die Durchführung einer Sondersitzung nur in Ausnahmefällen notwendig ist. Die überwiegende Zahl der Verfahren endet mit der Übernahme der vom BfArM für erforderlich gehaltenen Maßnahmen, eventuell in etwas modifizierter Form, durch die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer nach schriftlicher Anhörung.
Nach Auswertung der in der Anhörung dargelegten Argumentation und Unterlagen, gegebenfalls unter Berücksichtigung von Ergebnissen und Stellungnahmen der zuständigen Kommissionen, entscheidet das BfArM über die zu treffenden Maßnahmen. Eine zentrale Bedeutung für die Entscheidung kommt dabei der Bestimmung des § 5 AMG zu:
"(1) Es ist verboten, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen.
(2) Bedenklich sind Arzneimittel, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, daß sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen."
Die Zuständigkeit für die Art der Maßnahmen ist je nach Behörde verschieden. So ist das Bundesministerium für stoffbezogene Maßnahmen im Rahmen von Rechtsverordnungen zuständig. Die Bundesoberbehörden können arzneimittelbezogene Maßnahmen hinsichtlich des Zulassungsmodells im Rahmen von Verwaltungsakten anordnen, während die Landesgesundheitsbehörden für die Einzelarzneimittel bzw. bestimmte Chargen zuständig sind.
Im einzelnen kommen als Maßnahmen, die seitens der Bundesoberbehörden angeordnet werden können, der Widerruf, die Rücknahme oder das Ruhen der Zulassung sowie Auflagen in Frage.
Auflagen können bestehen in
- der Änderung oder Ergänzung des Wortlautes der äußeren Umhüllung,
- der Änderung oder Ergänzung des Wortlautes der Gebrauchs- und Fachinformation,
- der Anordnung eines einheitlichen Wortlautes,
- der Anordnung einer therapiegerechten Packungsgröße,
- der Anordnung eines bestimmten Behältnisses,
- der Aufnahme von Warnhinweisen zur Sicherstellung, daß Arzneimittel nur unter besonderen Bedingungen (Fachärzte, klinische Überwachung) angewendet werden,
- der Anordnung einer systematischen Sammlung und Dokumentation von Erkenntnissen nach der Zulassung (z.B. Phase-IV-Studien) einschließlich der Verteilung der entstehenden Kosten auf die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer,
- der Festschreibung von Art und Umfang dieser Untersuchungen,
- der Anordnung des Rückrufs,
- Anordnung, in welcher Form der pharmazeutische Unternehmer Änderungen der Fachinformation den Fachkreisen bekanntzugeben hat,
- Anordnung des sofortigen Vollzuges.
Bei Arzneimitteln biologischer oder biotechnologischer Herkunft kann die Festschreibung bestimmter Maßnahmen und Verfahren zur Herstellung einschließlich der Vorlage geeigneter Belege zur Auflage gemacht werden.
Seitens der zuständigen Behörde (also Landesbehörde) können folgende Maßnahmen verfügt werden:
- Untersagung des Inverkehrbringens,
- Sicherstellung,
- Anordnung des Rückrufes, soweit nicht von der Bundesoberbehörde angeordnet, (also z.B. bei Chargenproblemen),
- Intensivierung der Überwachungsmaßnahmen.
Die oberste Bundesbehörde (also das Bundesministerium für Gesundheit) kann Maßnahmen im Rahmen der folgenden Rechtsverordnungen anordnen:
- Maßnahmen zum Schutz der Gesundheit, z.B. ein Herstellungsverbot für bestimmte Stoffe,
- Anordnung von Warnhinweisen, Warnzeichen oder Erkennungszeichen,
- Aufhebung der Standardzulassung,
- Ausweitung der Apothekenpflicht,
- Unterstellung unter die Verschreibungspflicht,
- Unterstellung unter die Bestimmungen des Betäubungsmittelrechts.
Das BfArM gibt anschließend seine Entscheidung einschließlich Fristsetzung für die Umsetzung bekannt. Dies geschieht in der Regel gegenüber den betroffenen pharmazeutischen Unternehmern per Brief oder Telefax in Form eines rechtsmittelfähigen Bescheides. Dieser wird den Stufenplanbeteiligten nachrichtlich zugestellt und bei aktuellen Problemen der Öffentlichkeit über die Presse zugänglich gemacht. Sofern mehr als 50 pharmazeutische Unternehmer betroffen sind, kann diese Anordnung - wie auch die o.g. vorhergehenden Stufenplanschreiben - in Form einer Veröffentlichung im Bundesanzeiger bekanntgemacht werden. Diese gilt dann zwei Wochen nach Veröffentlichung als bekanntgegeben.
Die betroffenen Fachkreise (z.B. Ärzte, Apotheker) werden vom BfArM nicht direkt über die Maßnahmen informiert; diese Aufgabe liegt in der Zuständigkeit der Kammern der Heilberufe und wird durch Mitteilungen in der Fachpresse oder telefonische Rundrufe erledigt. Aus diesem Grund ist ein Zeitablaufplan vorgegeben, der, soweit es die Dringlichkeit der durchzuführenden Maßnahmen zuläßt, eine Information der Fachkreise vor der Öffentlichkeit vorsieht. Außerdem werden die betroffenen Fachkreise zum Teil vom pharmazeutischen Unternehmer direkt z.B. durch "Rote Hand-Briefe" über die Maßnahmen informiert.
Die Fristsetzung für die Umsetzung derartiger Maßnahmen richtet sich nach den jeweiligen Risiken, der Art der Maßnahmen und einer realistischen Einschätzung von technisch bedingten Umstellungsfristen. So ist davon auszugehen, daß ein Widerruf oder ein Ruhen der Zulassung mit sofortiger Wirkung angeordnet wird. Änderungen in der Produktinformation erfordern in der Regel eine längere Vorlaufzeit.
Mit Datum des Umstellungstermins wird durch die Anordnung die Zulassung der betroffenen Arzneimittel geändert; sie dürfen somit in der bisherigen Form, die dann keine Zulassung mehr hat, nicht mehr in den Verkehr gebracht werden, d.h. auch nicht mehr von den Apotheken abgegeben werden. Darüber hinaus kann die Bundesoberbehörde seit Inkrafttreten der 5. AMG Novelle den Rückruf ausgelieferter Ware anordnen, was vorher lediglich in der Zuständigkeit der Landesgesundheitsbehörden lag, um zu verhindern, daß bereits seitens des pharmazeutischen Unternehmers in den Verkehr gebrachte Arzneimittel möglicherweise in Unkenntnis der Maßnahmen noch weiter abgegeben und angewendet werden.
Gegen derartige Bescheide ist, wie bei allen Verwaltungsakten, die Möglichkeit der Rechtsmittel gegeben. Widerspruch und Anfechtungsklage haben grundsätzlich aufschiebende Wirkung (Suspensiveffekt). Das heißt, daß der Verwaltungsakt, gegen den Rechtsmittel eingelegt werden, erst dann beachtet werden muß, wenn über diesen abschließend entschieden worden ist. Der Widerspruch ist bei der zuständigen Widerspruchsbehörde, im vorliegenden Fall beim BfArM einzulegen. Das BfArM entscheidet also als Widerspruchsbehörde nach sorgfältiger Prüfung der Begründung in erster Instanz selber über diese Widersprüche. Hierbei kann der Widerspruch zurückgewiesen, der ursprüngliche Bescheid aufgehoben oder auch die Maßnahmen modifiziert werden. Der weitere Rechtsweg führt über die zuständigen Verwaltungsgerichte.
Unabhängig vom Zeitpunkt der Umstellung kann die Bundesoberbehörde jedoch auch den sofortigen Vollzug dieser Maßnahmen anordnen; dieses bedeutet, daß ein Widerspruch und eine Anfechtungsklage hinsichtlich der Umsetzung der Maßnahmen dann keine aufschiebende Wirkung haben. Bei einigen Maßnahmen ist dieser Sofortvollzug bereits qua Gesetz vorgegeben, in anderen Fällen kann er zusätzlich angeordnet werden, wenn die Schwere der zu erwartenden Risiken es nicht zuläßt, mit der Umsetzung der Maßnahmen bis zum Abschluß eventuell Rechtsmittelverfahren zu warten.
Gegen die Anordnung des sofortigen Vollzuges ist unmittelbar die Möglichkeit eines Antrages auf einstweiligen Rechtsschutzes beim Verwaltungsgericht gegeben, Fristen sind hierfür nicht vorgegeben. Auch hier führt der weitere Rechtsweg über das Oberverwaltungsgericht (OVG) etc.
Bei dem gesamten vorgenannten Verfahrensablauf ist jedoch zu beachten, daß das Verfahren jederzeit beendet werden kann, wenn der pharmazeutische Unternehmer von sich aus hinreichende eigenverantwortliche Maßnahmen durchführt. Der Gesetzgeber hat die pharmazeutischen Unternehmer verpflichtet, unabhängig von Entscheidungen der Bundesoberbehörden im Rahmen ihrer Eigenverantwortung ihre Produkte mit der nach dem jeweils neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisstand angemessenen Qualität herzustellen, eventuell notwendige Vorsichtsmaßnahmen zum frühest möglichen Zeitpunkt durchzuführen und jederzeit sicherzustellen, daß nur unbedenkliche Arzneimittel in den Verkehr gebracht werden.
Unabhängig von diesem im Stufenplan vorgeschriebenen Verfahren ist das BfArM jederzeit berechtigt, die zur Abwehr von akuten Gefahrensituationen erforderlichen Maßnahmen unmittelbar zu treffen.