Navigation und Service

Sie befinden sich im Bereich:Hintergründe

Hintergründe

Verunreinigung

Was ist Valsartan?

Valsartan gehört zu einer Klasse von Wirkstoffen, die als Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bekannt sind und helfen, einen hohen Blutdruck zu kontrollieren. Angiotensin II ist eine körpereigene Substanz, welche die Blutgefäße verengt und damit bewirkt, dass der Blutdruck ansteigt. Valsartan wirkt diesem Effekt von Angiotensin II entgegen, wodurch Blutgefäße erweitert und der Blutdruck gesenkt werden.
Arzneimittel mit dem Wirkstoff Valsartan werden bei Patientinnen und Patienten mit Bluthochdruck eingesetzt und bei Patientinnen und Patienten mit Herzschwäche oder nach einem Herzinfarkt.

Was ist N-Nitrosodimethylamin?

N-Nitrosodimethylamin (NDMA) ist eine flüssige, wasserlösliche Substanz, die keinen charakteristischen Geruch besitzt. Chemisch wird NDMA der Gruppe der Nitrosamine zugerechnet. NDMA ist von der internationalen Agentur für Krebsforschung der WHO und der EU als wahrscheinlich krebserregend beim Menschen eingestuft.

Wie konnte N-Nitrosodimethylamin in den Wirkstoff gelangen?

Der Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. hat im Jahr 2012 Änderungen an der Wirkstoffsynthese vorgenommen. Aufgrund des geänderten Syntheseverfahrens kann als Nebenprodukt auch N-Nitrosodimethylamin (NDMA) gebildet werden. NDMA kann bei einer säurekatalysierten Reaktion von Dimethylamin mit Nitritsalzen entstehen.

Wie wurde die Verunreinigung festgestellt?

Das BfArM wurde von einer Landesüberwachungsbehörde informiert, dass bei dem Wirkstoff Valsartan des chinesischen Wirkstoffherstellers Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. LTD die Verunreinigung N-Nitrosodimethylamin entdeckt wurde. Die Meldung basiert auf den Untersuchungsergebnissen des Wirkstoffherstellers, welche im Rahmen der Produktion für einen Fertigarzneimittelhersteller aus Spanien durchgeführt wurden.

Diese Meldung wurde umgehend an die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die für den Lohnhersteller zuständige spanische Behörde kommuniziert.

Gibt es weitere mögliche Verunreinigungen?

Aufgrund weitergehender Untersuchungen des chinesischen Wirkstoffherstellers Zhejiang Huahai Pharmaceuticals wurde eine weitere unerwartete produktionsbedingte Verunreinigung nachgewiesen.
Es handelt sich um N-Nitrosodiethylamin (NDEA), welches ebenfalls zu den Nitrosaminen gehört, und ebenfalls von der internationalen Agentur für Krebsforschung der WHO und der EU als wahrscheinlich krebserregend beim Menschen eingestuft wurde. Die neu gefundene Verunreinigung NDEA wird in das Risikobewertungsverfahren (Art. 31-Verfahren) zu valsartanhaltigen Arzneimitteln der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) aufgenommen.
Da in Deutschland bereits alle valsartanhaltigen Arzneimittel mit Zhejiang Huahai Pharmaceuticals als Wirkstoffhersteller am 04.07.2018 zurückgerufen wurden, befinden sich diese in Deutschland nicht auf dem Markt. Ein weiterer Rückruf valsartanhaltiger Arzneimittel ist daher nicht erforderlich.

Pressemitteilung der EMA vom 13.09.2018


Arzneimittelüberwachung

Wie wird die Wirkstoffherstellung überwacht?

Gesetzlich ist geregelt, dass die Wirkstoffherstellung nach den international festgelegten Regeln der guten Herstellungspraxis („Good Manufacturing Practice“, GMP) erfolgen muss. Die Einhaltung der guten Herstellungspraxis wird hierbei durch den pharmazeutischen Unternehmer, der den Wirkstoff in seinem Arzneimittel verwendet und zur Verwendung freigibt, im Rahmen regelmäßiger vor Ort Auditierungen bestätigt. Der pharmazeutische Unternehmer selbst benötigt ein behördliches GMP-Zertifikat und wird regelmäßig vor Ort von den zuständigen Behörden inspiziert. Die Zuständigkeit für GMP-Inspektionen liegt in Deutschland bei den Landesbehörden.

Was ist die Rolle des EDQM?

Das EDQM in Straßburg ist eine Einrichtung des Europarats, welche die Arbeiten zum Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) koordiniert und damit Normen für eine angemessene pharmazeutische Qualität auf europäischer Ebene festlegt. Daneben stellt das EDQM sogenannte “Certificates of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia” (CEP) aus, die nach Prüfung des dokumentierten Herstellungsprozesses belegen, dass der Wirkstoff durch die Monographien der Ph. Eur. ausreichend kontrolliert werden kann. CEPs werden (mit Ausnahme der Ukraine) von allen Unterzeichnerstaaten der Europäischen Arzneibuchkonvention und damit auch von den Mitgliedstaaten der EU anerkannt. Wegen der anerkannten Expertise des EDQM werden CEPs neben den Mitgliedstaaten der Europäischen Arzneibuchkonvention auch in einer Reihe anderer Länder anerkannt (wie u.a. Australien, Kanada, Neuseeland, Saudi Arabien, Singapur, Südafrika, Taiwan).

Was ist ein „Certificate of suitability“ (CEP)?


Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Qualität eines Wirkstoffes im Zulassungsverfahren zu belegen. Der Wirkstoffhersteller kann ein Zertifikat vorlegen, das die Eignung der Arzneibuchmonographie zur ausreichenden Kontrolle des Wirkstoffes belegt. Dabei handelt es sich um das sogenannte „Certificate of suitability“ (CEP). Ein solches Zertifikat kann für bekannte Wirkstoffe, die schon im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind, vom Europäischen Direktorat für Arzneimittelqualität (EDQM) ausgestellt werden.

Wie wird ein „Certificate of suitability“ (CEP) erstellt?

Wird ein Antrag auf Erteilung eines CEPs gestellt, wird zu diesem Antrag bei der EDQM ein Bewertungsbericht erstellt. Hierbei wird streng nach Mehraugen-Prinzip vorgegangen und die Bewertung immer von zwei Assessoren, die aufgrund ihres speziellen Fachwissens (z.B. Fermentation, Sterilisation) ausgewählt werden, bewertet. In der Regel ist einer der beiden Assessoren ein Beschäftigter des EDQM, der andere ein Vertreter einer nationalen Behörde. Es ist auch möglich, dass beide Assessoren Vertreter unterschiedlicher nationaler Behörden sind. Beide Assessoren müssen jedoch unabhängig voneinander sein. Sie dürfen daher nicht bei der gleichen Behörde beschäftigt werden. Darüber hinaus wird diese Bewertung auch noch durch das Zertifizierungssekretariat unterstützt.

Beide Assessoren diskutieren den Bericht mit Blick auf die Erteilungsfähigkeit des CEPs, basierend auf der eigenen Bewertung, gegebenenfalls mit zusätzlichen Anforderungen. Bei unklaren oder strittigen Punkten wird hier auch noch das zuständige Technical Advisory Board (TAB) der EDQM eingebunden. Zusätzlich wird jedes Verfahren bezüglich kritischer Punkte (z.B. Lösungsmittel, Verunreinigungen, Startmaterialien) durch den EDQM Projektleiter im TAB vorgestellt.

Ein CEP kann erst erteilt werden, wenn alle offenen Punkte geklärt sind. In diesem Zusammenhang wird der Wirkstoffhersteller aufgefordert, entsprechende Fragenlisten zu beantworten und alle benötigten Unterlagen vorzulegen. Die Antworten des Wirkstoffherstellers werden analog zur ersten Phase bewertet. Dazu wird ein zweiter (ergänzender) Bewertungsbericht erstellt. Die Beurteilung der Nachlieferungen erfolgt nicht notwendigerweise durch dieselben Assessoren, die in der ersten Phase beteiligt waren.

Auch, wenn der Wirkstoffhersteller Änderungen am Herstellungsprozess vornehmen möchte, muss er diese dem EDQM melden und entsprechende Unterlagen einreichen, und so sein CEP erneut überprüfen lassen.
Sowohl beim Erstantrag als auch bei Änderungen/Verlängerungen eines CEPs legt die EDQM besonderen Wert auf die Prüfung durch mehrere, voneinander unabhängige Instanzen. So gehört es zu den Grundprinzipien dieser Prüfungen, dass mindestens zwei Assessoren die Anträge bewerten. Ebenso sind Nachfragen an die Wirkstoffhersteller im Zusammenhang mit der Erstellung oder Änderungen/Verlängerungen eines CEPs die Regel, sodass der überwiegende Teil der CEPs auf Grundlage von zwei Bewertungsphasen erstellt wird.

Weitere Informationen:
Das EDQM beschreibt in sogenannten „Certification Policy Documents & Guidelines“ transparent den gesamten Ablauf der Zertifizierung. Diese Dokumente und Guidelines können öffentlich auf der Website https://www.edqm.eu/en/certification-policy-documents-guidelines eingesehen werden.
Die Durchführung der Verfahren zur Erteilung und Änderung eines CEPs ist im Dokument „Resolution AP-CSP (07) 1 Certification of suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia“ vom Februar 2007 festgeschrieben.

Der Ablauf der Zertifizierung wird im entsprechendem Dokument „Management of Applications for new Certificates of Suitability and Requests for Revision or Renewal of Certificates of Suitability“ beschrieben.

Die Einteilung der Änderungen, die zu erfüllenden Bedingungen und die einzureichende Dokumentation sind für jeden Typ der Änderungen detailliert in der Guideline on Requirements for Revision/Renewal of Certificates of Suitability to the European Pharmacopoeia Monographs, PA/PH/CEP (04) 2 beschrieben.


Risikobewertung

Wie erfolgte die vorläufige Risikoberechnung?

Für die erste Einschätzung des Risikos wurden Methoden genutzt, wie sie auch bei Fragen des Verbraucherschutzes zum Einsatz kommen. Dabei wird die Menge von möglicherweise krebserregenden Substanzen ermittelt, deren Aufnahme pro Tag akzeptabel ist. Da ein möglichst hoher Grad an Sicherheit für Verbraucher gewährleistet sein soll, nimmt man eine Überschätzung des tatsächlichen Risikos bei den Berechnungen bewusst in Kauf. Das bedeutet im konkreten Fall, dass die NDMA-Mengen, die in den betroffenen valsartanhaltigen Arzneimitteln enthalten sind, nicht notwendigerweise zu einem tatsächlich höheren Risiko für eine Krebserkrankung führen.

Wie wird das Risiko bewertet?

Auf europäischer Ebene findet im Rahmen eines EU-weiten, einheitlichen Verfahrens eine Bewertung des möglichen Risikos statt. Dieses Verfahren gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG wurde am 05.07.2018 unter der Federführung der EMA ausgelöst.
Ziel des Verfahrens ist es, in allen Mitgliedstaaten der EU/EEA harmonisierte Maßnahmen zum Schutz der Patientinnen und Patienten zu ergreifen. Die italienische Zulassungsbehörde (AIFA) und das BfArM übernehmen in diesem Verfahren die Rollen als führende Bewerter (Rapporteur bzw. Co-Rapporteur). Das BfArM wird seine gesamte Expertise einbringen, um hier schnellstmöglich zu belastbaren Ergebnissen zu gelangen.

Pressemitteilung der EMA vom 17.07.2018

Einschätzung des Krebsrisikos bei Einnahme von NDMA-kontaminierten valsartanhaltigen
Arzneimitteln

N-Nitrosodimethylamin (NDMA) wird aufgrund von Tierstudien, in denen hohe Dosen von NDMA getestet wurden, als möglicherweise krebserregend beim Menschen eingeschätzt.

Die FDA hat eine vorläufige theoretische Berechnung des möglichen Krebsrisikos vorgenommen, unter der Annahme, dass Patienten über 4 Jahre hinweg NDMA-verunreinigtes Valsartan in der höchsten Dosierung (320 mg) eingenommen haben. FDA-Wissenschaftler schätzen, dass bei 8000 solcher Patienten ein zusätzlicher Krebsfall auftreten könne.

Hat die EMA/das BfArM eigene Berechnungen angestellt?

Das BfArM und auch die EMA hatten vergleichbare vorläufige Berechnungen auf Grundlage der zu diesem Zeitpunkt zur Verfügung stehenden Testergebnisse bereits beim Start des Risikobewertungsverfahrens nach Art. 31 der Richtlinie 2001/83/EG durchgeführt. Diese erste Risikoabschätzung lag dabei in der gleichen Größenordnung wie die der FDA. Auf Basis dieser Risikoabschätzung erfolgte vorsorglich der schnelle und weitreichende Rückruf aller mit NDMA verunreinigten valsartanhaltigen Arzneimittel vom europäischen Markt und die Empfehlung für betroffene Patientinnen und Patienten, auf Arzneimittel zu wechseln, die nicht vom Rückruf betroffen sind. Ein akutes Gesundheitsrisiko bestand zu keiner Zeit.

Warum dauert es so lange, bis Daten zur NDMA-Belastung in den Fertigarzneimitteln vorliegen?

Bei dem Nachweis von N-Nitrosodimethylamin (NDMA) handelt es sich um eine Spurenanalytik einer Substanz im ppm-Bereich, für die es bislang keine Prüfvorschriften in den Arzneibuchmonografien oder in den „Certificates of suitability“ gab. Die Prüfmethode muss validiert werden und anders als bei der Untersuchung der Wirkstoffe auch mögliche Störgrößen berücksichtigen, die durch weitere Tablettenbestandteile (wie Füllstoffe, Farb- und Aromastoffe) vorhanden sein können. Weiter ist, wie bei den Wirkstoffen auch, eine Vielzahl von Arzneimittelchargen betroffen, die jeweils einzeln analysiert werden müssen. Am 25.07.2018 hat das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e.V. Ergebnisse zu ersten stichprobenartigen Überprüfungen veröffentlicht. Die Überprüfung hat gezeigt, dass NDMA in den Fertigarzneimitteln in unterschiedlichen Konzentrationen nachgewiesen werden konnte.

Wie ist das weitere Vorgehen der EMA/des BfArM?

Die erste Risikoabschätzung unter Verwendung von Methoden aus dem Verbraucherschutz war die Basis für die regulatorische Entscheidung, die mit NDMA verunreinigten valsartanhaltigen Arzneimittel vorsorglich vom Markt zu nehmen. Für betroffene Patientinnen und Patienten wichtig ist aber auch die Frage, ob für ihre Sicherheit weitere, darüber hinausgehende risikominimierende Maßnahmen sinnvoll oder notwendig sind. Hierzu ist eine deutlich detailliertere Bewertung des Risikos, basierend auf weiteren umfangreichen Testungen von Wirkstoffchargen sowie Fertigarzneimitteln, notwendig. Dies erfolgt gegenwärtig auf europäischer Ebene im Risikobewertungsverfahren nach Art. 31 der Richtlinie 2001/83/EG. Das BfArM ist hier als einer der Rapporteure aktiv eingebunden und wird seine gesamte Expertise einbringen, um schnellstmöglich zu belastbaren Ergebnissen zu gelangen. Diese Ergebnisse werden unmittelbar nach Abschluss des Verfahrens von der EMA und den Arzneimittel-Behörden der EU-Länder veröffentlicht.

Im Rahmen des laufenden Risikobewertungsverfahrens werden Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Valsartan und weiteren Sartanen auf NDMA- bzw. NDEA-Verunreinigungen von einer unabhängigen amtlichen Arzneimitteluntersuchungsstelle (Official Medicines Control Laboratory (OMCL)) untersucht. Dieses OMCL hat die Verunreinigung NDEA in geringen Mengen in einem weiteren Sartan (Losartan) gefunden. Der in diesem Arzneimittel verwendete Wirkstoff Losartan wurde von der indischen Firma Hetero Labs hergestellt. Die betroffenen Arzneimittel wurden seitens des pharmazeutischen Unternehmers in Quarantäne genommen und werden somit nicht mehr in den Markt ausgeliefert.
Aufgrund dieses Analyseergebnisses hat der CHMP entschieden, das Risikobewertungsverfahren (nach Art. 31 der Richtlinie 2001/83/EG) auf weitere Sartane auszudehnen. Betroffen sind die Wirkstoffe Losartan, Irbesartan, Candesartan cilexitil and Olmesartan medoxomil.

Die Landesbehörde von Oberbayern hat das BfArM darüber informiert, dass für den Wirkstoff Irbesartan in einigen Chargen leicht erhöhte Werte von NDEA gemessen wurden. Der in diesem Arzneimittel verwendete Wirkstoff wurde von der indischen Firma Aurobindo Pharma LTD. hergestellt. Die betroffenen Arzneimittel wurden seitens des pharmazeutischen Unternehmers auf Apothekenebene zurückgerufen und werden somit nicht mehr in den Markt ausgeliefert.

Wie Valsartan haben die o.g. Sartane ein spezifisches Ringsystem (Tetrazol-Ring), dessen Synthese unter bestimmten Bedingungen zu der Bildung der Verunreinigungen NDMA bzw. NDEA führen kann. Weitere Sartane, wie Eprosartan und Telmisartan, die nicht dieses Ringsystem beinhalten, sind von dem Risikobewertungsverfahren nicht betroffen.


Rückrufe

Wie läuft ein Arzneimittel-Rückruf ab?

Apotheken erhalten Informationen von den Zulassungsinhabern darüber, welche Arzneimittelchargen zurückgerufen werden. Diese Chargen werden dann über ein geregeltes Verfahren an den Zulassungsinhaber zurückgeschickt.

Welche Rolle haben die Landesbehörden bei Rückrufen?

In der Bundesrepublik Deutschland obliegt die Überwachung des Arzneimittelverkehrs und die Überwachung der Guten Herstellungspraxis (GMP) den Bundesländern. Für die Anordnung und Überwachung von Maßnahmen in Bezug auf Qualitätsmängel und der Guten Herstellungspraxis sind die Landesbehörden zuständig. Eine dieser möglichen Maßnahmen ist die Überwachung eines Rückrufs bestimmter Arzneimittelchargen, zum Beispiel aufgrund von Qualitätsmängeln.

Welche Rolle hat das BfArM bei Rückrufen?

Das BfArM sammelt Daten zu Arzneimittelrisiken und koordiniert den Informationsaustausch zwischen den für die Überwachung des Arzneimittelverkehrs zuständigen Landesbehörden und den europäischen Behörden. Nachdem das BfArM von einer Landesbehörde über die Verunreinigung informiert wurde, hatte es daher unverzüglich die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und die Behörden der Länder in Deutschland über den Sachverhalt informiert. Das BfArM nimmt teil an der Entscheidungsfindung im Rahmen des europäischen Netzwerkes.


Stand 11.10.2018