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Valsartan: chargenbezogener Rückruf valsartanhaltiger Arzneimittel, deren Wirkstoff von dem chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical produziert wurde

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informiert darüber, dass in der Europäischen Union ein chargenbezogener Rückruf valsartanhaltiger Arzneimitteln erfolgt, deren Wirkstoff von dem chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical produziert wurde.
Das BfArM veröffentlicht hier Fragen und Antworten zu dem Verfahren. Sobald weitere Erkenntnisse vorliegen, wird das BfArM unverzüglich darüber informieren und den Sachstand entsprechend ergänzen.

Was ist Valsartan?

Valsartan gehört zu einer Klasse von Wirkstoffen, die als Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bekannt sind und helfen, einen hohen Blutdruck zu kontrollieren. Angiotensin II ist eine körpereigene Substanz, welche die Blutgefäße verengt und damit bewirkt, dass der Blutdruck ansteigt. Valsartan wirkt diesem Effekt von Angiotensin II entgegen, wodurch Blutgefäße erweitert und der Blutdruck gesenkt wird.
Arzneimittel mit dem Wirkstoff Valsartan werden bei Patientinnen und Patienten mit Bluthochdruck eingesetzt und bei Patientinnen und Patienten mit Herzschwäche oder nach einem Herzinfarkt.

Was ist der Unterschied zwischen einem Wirkstoff und einem Arzneimittel?

Der Wirkstoff ist die Substanz, die für die Wirkung des Arzneimittels verantwortlich ist. In der Regel können die Wirkstoffe nicht in der reinen Form eingesetzt werden. Um diese besser anwenden zu können, werden die Wirkstoffe mit weiteren Stoffen zu Fertigarzneimitteln oder speziellen Darreichungsformen (z.B. Kapseln, Tabletten, Salben usw.) weiter verarbeitet.

Was ist der Unterschied zwischen einem Wirkstoffhersteller und dem angegebenen Hersteller in meinem Beipackzettel?

Der Wirkstoffhersteller stellt den im Arzneimittel verwendeten Wirkstoff her. Dieser wird in weiteren Herstellungsschritten zum Fertigarzneimittel weiterverarbeitet (z.B. Kapseln, Tabletten, Salben usw.). Diese Schritte werden in der Regel von weiteren Herstellern durchgeführt. Der in der Packungsbeilage angegebene Hersteller ist der Hersteller, der die Verantwortung für die Gesamtherstellung hat und das Arzneimittel für die Verwendung freigibt ("Endfreigebender Hersteller").

Warum kam es zu dem Rückruf?

Grund für den Rückruf ist eine produktionsbedingte Verunreinigung des Wirkstoffs Valsartan eines bestimmten Herstellers des Wirkstoffs mit N-Nitrosodimethylamin. Dieser Stoff ist von der Internationalen Agentur für Krebsforschung der WHO und der EU als wahrscheinlich krebserregend beim Menschen eingestuft.

Was ist N-Nitrosodimethylamin?

N-Nitrosodimethylamin (NDMA) ist eine flüssige, wasserlösliche Substanz, die keinen charakteristischen Geruch besitzt. Chemisch wird NDMA der Gruppe der Nitrosamine zugerechnet. NDMA ist von der internationalen Agentur für Krebsforschung der WHO und der EU als wahrscheinlich krebserregend beim Menschen eingestuft.

Wie konnte N-Nitrosodimethylamin in den Wirkstoff gelangen?

Der Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. hat im Jahr 2012 Änderungen an der Wirkstoffsynthese vorgenommen. Aufgrund des geänderten Syntheseverfahrens kann als Nebenprodukt auch N-Nitrosodimethylamin (NDMA) gebildet werden. NDMA kann bei einer säurekatalysierten Reaktion von Dimethylamin mit Nitritsalzen entstehen.

Diese Änderungen wurden vom Europäischen Direktorat für Arzneimittelqualität (EDQM) bewertet, da der Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. ein Certificate of Suitability (CEP) vom EDQM erhalten hat. Derzeit prüft das EDQM als verantwortliche Behörde unter anderem, seit wann diese Verunreinigung nachweisbar ist. Weiter prüft das EDQM auch, ob der Wirkstoff Valsartan von anderen Herstellern, die bei der Produktion einen vergleichbaren Syntheseweg aufweisen, NDMA-frei sind.

Was ist ein „Certificate of suitability“ (CEP)?

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Qualität eines Wirkstoffes im Zulassungsverfahren zu belegen. Der Wirkstoffhersteller kann ein Zertifikat vorlegen, das die Eignung der Arzneibuchmonographie zur ausreichenden Kontrolle des Wirkstoffes belegt. Dabei handelt es sich um das sogenannte „Certificate of suitability“ (CEP). Ein solches Zertifikat kann für bekannte Wirkstoffe, die schon im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind, vom Europäischen Direktorat für Arzneimittelqualität (EDQM) ausgestellt werden.

Wie wird die Wirkstoffherstellung überwacht?

Gesetzlich ist geregelt, dass die Wirkstoffherstellung nach den international festgelegten Regeln der guten Herstellungspraxis („Good Manufacturing Practice“, GMP) erfolgen muss. Die Einhaltung der guten Herstellungspraxis wird hierbei durch den pharmazeutischen Unternehmer, der den Wirkstoff in seinem Arzneimittel verwendet und zur Verwendung freigibt, im Rahmen regelmäßiger vor Ort Auditierungen bestätigt. Der pharmazeutische Unternehmer selbst benötigt ein behördliches GMP-Zertifikat und wird regelmäßig vor Ort von den zuständigen Behörden inspiziert. Die Zuständigkeit für GMP-Inspektionen liegt in Deutschland bei den Landesbehörden.

Wie wurde die Verunreinigung festgestellt?

Das BfArM wurde von einer Landesüberwachungsbehörde informiert, dass bei dem Wirkstoff Valsartan des chinesischen Wirkstoffherstellers Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. LTD die Verunreinigung N-Nitrosodimethylamin entdeckt wurde. Die Meldung basiert auf den Untersuchungsergebnissen des Wirkstoffherstellers, welche im Rahmen der Produktion für einen Fertigarzneimittelhersteller aus Spanien durchgeführt wurden.

Diese Meldung wurde umgehend an die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die für den Lohnhersteller zuständige spanische Behörde kommuniziert.

Wie läuft ein Arzneimittel-Rückruf ab?

Apotheken erhalten Informationen von den Zulassungsinhabern darüber, welche Arzneimittelchargen zurückgerufen werden. Diese Chargen werden dann über ein geregeltes Verfahren an den Zulassungsinhaber zurückgeschickt.

Warum gab es keinen Komplettrückruf valsartanhaltiger Arzneimittel?

Pharmazeutische Unternehmer nutzen häufig mehrere Wirkstoffquellen für die Arzneimittelproduktion. Das ist auch wünschenswert, um bei Ausfällen eines Herstellers die Versorgung der Patientinnen und Patienten weiterhin sicherstellen zu können. Für den Wirkstoff Valsartan gibt es unterschiedliche Wirkstoffquellen mit verschiedenen Herstellungsmethoden. Nach dem Befund bei Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. wurden die Unternehmen daher aufgefordert, alle Arzneimittel zurückgerufen, die Wirkstoff von Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. enthalten. Die Rückrufe werden von den in Deutschland zuständigen Landesbehörden überwacht.

Das Europäische Direktorat für Arzneimittelqualität (EDQM) und das BfArM prüfen aktuell, ob der Wirkstoff Valsartan von anderen Herstellern, die bei der Produktion einen vergleichbaren Syntheseweg aufweisen, frei von N-Nitrosodimethylamin (NDMA) ist.

Bislang liegen dem BfArM keine analytischen Ergebnisse darüber vor, ob und gegebenenfalls in welchen Mengen NDMA in den Fertigarzneimitteln nachgewiesen werden konnte. Auf europäischer Ebene findet ein gemeinsames Verfahren zur Bewertung des möglichen Risikos statt. Das BfArM ist aktiv in dieses Verfahren eingebunden und wird seine gesamte Expertise einbringen, um hier schnellstmöglich zu belastbaren Ergebnissen zu gelangen.

Wer veröffentlicht die von den Rückrufen betroffenen Chargen?

Informationen über Rückrufe, Chargenrückrufe und Chargenüberprüfungen werden von den Arzneimittelkommissionen der Deutschen Apotheker (AMK) und der Ärzteschaft (AkdÄ) den jeweiligen Fachkreisen zur Verfügung gestellt. Der Rückruf der betroffenen Chargen erfolgt derzeit durch die pharmazeutischen Unternehmer, in enger Abstimmung mit den Landesbehörden.

Eine Übersicht der von den pharmazeutischen Unternehmen jeweils aktuell an die Arzneimittelkommissionen der Deutschen Apotheker (AMK) übermittelten Rückrufe valsartanhaltiger Arzneimittel befindet sich auf der Homepage der Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände.

Welche Arzneimittel sind betroffen?

Es sind die valsartanhaltigen Arzneimittel betroffen, deren Wirkstoff von dem chinesischen Wirkstoffhersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. produziert wurden. Arzneimittel, die über den sogenannten Parallelimport in den Verkehr gebracht werden, sind ebenfalls vom Rückruf betroffen, sofern nicht sichergestellt ist, dass die importierten Arzneimittel keinen Wirkstoff von Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. enthalten.

Wie können Patienten feststellen, ob ihre Arzneimittel betroffen sind?

Die Liste der betroffenen Chargen ist über die Webseiten der AkdÄ und der ABDA abrufbar.

Da mittlerweile bekannt ist, welche valsartanhaltigen Arzneimittel nicht von dem Rückruf betroffen sind, empfiehlt das BfArM nunmehr, dass Patienten auf ein solches Arzneimittel umgestellt werden sollten.

Patientinnen und Patienten, die valsartanhaltige Arzneimittel einnehmen, sollten sich daher mit ihrem Arzt oder Apotheker in Verbindung setzen. Diese können dann abklären, ob das von ihnen derzeit eingenommene Arzneimittel aus einer der zurückgerufenen Chargen stammt.

Es gilt weiterhin, dass die Arzneimittel nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt abgesetzt werden sollen, da das gesundheitliche Risiko eines Absetzens um ein Vielfaches höher liegt als das mögliche Risiko durch eine Verunreinigung. Ein akutes Patientenrisiko besteht nicht.

Auf europäischer Ebene findet ein gemeinsames Verfahren zur Bewertung des möglichen Risikos statt. Das BfArM ist aktiv in dieses Verfahren eingebunden und wird seine gesamte Expertise einbringen, um hier schnellstmöglich zu belastbaren Ergebnissen zu gelangen.

Besteht ein gesundheitliches Risiko?

Es besteht kein akutes gesundheitliches Risiko. Auf europäischer Ebene läuft derzeit ein umfangreiches Verfahren zur Bewertung weiterer Risiken. Die weitere Risikobewertung hängt davon ab, ob und in welchen Mengen in betroffenen Fertigarzneimittel-Chargen N-Nitrosodimethylamin (NDMA) enthalten ist.

Wie sollen sich Patientinnen und Patienten verhalten, die valsartanhaltige Arzneimittel einnehmen?

Da mittlerweile bekannt ist, welche valsartanhaltigen Arzneimittel nicht von dem Rückruf betroffen sind, empfiehlt das BfArM nunmehr, dass Patienten auf ein solches Arzneimittel umgestellt werden sollten.
Patienten, die valsartanhaltige Arzneimittel einnehmen, sollten sich daher mit ihrem Arzt oder Apotheker in Verbindung setzen. Diese können dann abklären, ob das von ihnen derzeit eingenommene Arzneimittel aus einer der zurückgerufenen Chargen stammt. Die Liste der betroffenen Chargen ist auch über die Webseiten der AkdÄ und der ABDA abrufbar.

Es gilt weiterhin, dass die Arzneimittel nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt abgesetzt werden sollen, da das gesundheitliche Risiko eines Absetzens um ein Vielfaches höher liegt als das mögliche Risiko durch eine Verunreinigung. Ein akutes Patientenrisiko besteht nicht.

Auf europäischer Ebene findet ein gemeinsames Verfahren zur Bewertung des möglichen Risikos statt. Das BfArM ist aktiv in dieses Verfahren eingebunden und wird seine gesamte Expertise einbringen, um hier schnellstmöglich zu belastbaren Ergebnissen zu gelangen.

Wann werden die betroffenen Arzneimittel veröffentlicht?

Eine Übersicht der von den pharmazeutischen Unternehmen jeweils aktuell an die Arzneimittelkommissionen der Deutschen Apotheker (AMK) übermittelten Rückrufe valsartanhaltiger Arzneimittel befindet sich auf der Homepage der Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände.

Welche Rolle hat das BfArM in dem Verfahren?

Das BfArM sammelt Daten zu Arzneimittelrisiken und koordiniert den Informationsaustausch zwischen den für die Überwachung des Arzneimittelverkehrs zuständigen Landesbehörden und den europäischen Behörden. Das BfArM hatte daher unverzüglich die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und die Behörden der Länder in Deutschland über den Sachverhalt informiert. Das BfArM nimmt Teil an der Entscheidungsfindung im Rahmen des europäischen Netzwerkes.

Welche Rolle haben die Landesbehörden in dem Verfahren?

In der Bundesrepublik Deutschland obliegt die Überwachung des Arzneimittelverkehrs und die Überwachung der Guten Herstellungspraxis (GMP) den Bundesländern. Für die Anordnung und Überwachung von Maßnahmen in Bezug auf Qualitätsmängel und der Guten Herstellungspraxis sind die Landesbehörden zuständig. Eine dieser möglichen Maßnahmen ist die Überwachung eines Rückrufs bestimmter Arzneimittelchargen, zum Beispiel aufgrund von Qualitätsmängeln.

Wie werden Ärzte und Apotheker informiert?

Ärzte und Apotheker werden in der Regel über die jeweiligen Arzneimittelkommissionen informiert (Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker, Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft).

Die Entscheidung über den europaweiten Rückruf erfolgte am 03.07.2018, der Rückruf selbst begann am 04.07.2018. Am 04.07.2018 hat sich der Jour Fixe zu Liefer- und Versorgungsengpässen intensiv mit dem Thema und den möglichen Auswirkungen befasst. Mitglieder des Jour Fixe sind unter anderem auch die Verbände der Pharmazeutischen Industrie und die Arzneimittelkommissionen der Ärzte- und Apothekerschaft.

Muss ich als Patient eine Selbstbeteiligung bezahlen, wenn ich mir ein neues Rezept hole, weil das mir
verordnete Arzneimittel Valsartan des Herstellers Zhejiang Huahai enthält?

Versicherte sollten sich mit dieser Frage an ihre Krankenkasse wenden, um abzuklären, ob die Zuzahlung rückerstattet wird und welche Unterlagen vorzulegen sind. Erste Krankenkassen haben die Übernahme der Zuzahlung im Wege der Rückerstattung bekannt gemacht.

Werden die Kosten für die Abgabe therapeutisch vergleichbarer Arzneimittel von den Krankenkassen übernommen, wenn z.B. Rabattvertragsarzneimittel aufgrund des chargenbezogenen Rückrufs valsartanhaltiger Arzneimittel nicht verfügbar sind?

Hierbei sind zwei Fälle zu unterscheiden:
Sofern ein Rabattvertragsarzneimittel nicht verfügbar ist, kann der Apotheker gegen ein anderes identisches Präparat im Sinne des Rahmenvertrags austauschen. Dabei gelten die üblichen Abgaberegelungen. Der Patient wird entsprechend mit einem valsartanhaltigen Arzneimittel versorgt.
Der Arzt kann wiederum die Abgabe eines therapeutisch vergleichbaren Arzneimittels durch eine entsprechende Verordnung veranlassen. Dabei sind allerdings die etwas unterschiedlichen Wirkungen und Dosierungen der anderen Sartane zu berücksichtigen.

Hat das Ausstellen einer neuen Verordnung Folgen in der Wirtschaftlichkeitsprüfung?

Bei Auffälligkeiten in der Wirtschaftlichkeit von Arzneimittelverordnungen ist dieser Ausnahmefall schnell erklärt. Die Ärzte sollten im Rahmen ihrer Dokumentation den Fall festhalten. Es ist Angelegenheit der Vertragspartner auf Landesebene, den Ausnahmefall zu berücksichtigen.

Was werden die nächsten Schritte sein?

  1. Das BfArM und das Europäische Direktorat für Arzneimittelqualität (EDQM) prüfen aktuell, ob der Wirkstoff Valsartan von anderen Herstellern, die bei der Produktion einen vergleichbaren Syntheseweg aufweisen, frei von N-Nitrosodimethylamin (NDMA) sind.
  2. Die Pharmazeutischen Unternehmer prüfen, ob und in welchen Mengen die Fertigarzneimittel mit NDMA belastet sind.
  3. Die Pharmazeutischen Unternehmer schließen den Rückruf der betroffenen Chargen in enger Abstimmung mit den Landesbehörden ab.
  4. Auf europäischer Ebene findet im Rahmen eines EU-weiten, einheitlichen Verfahrens eine Bewertung des möglichen Risikos statt. Das BfArM ist aktiv in dieses Verfahren eingebunden und wird seine gesamte Expertise einbringen, um hier schnellstmöglich zu belastbaren Ergebnissen zu gelangen.

Stand 13.07.2018