Im Folgenden sind die häufigsten Mängel aufgeführt, die in den Bereichen Validierung, Arzneimittelqualität, Präklinik und Klinik auftreten. Das BfArM empfiehlt, den Empfehlungen zu folgen, um Einwände zu den entsprechenden Punkten zu vermeiden und so eine schnellere Bewertung zu ermöglichen.

Mängel im Bereich Validierung

Formal

Unvollständiges Cover Letter

Der Cover Letter ist nicht vollständig. Bitte beachten Sie die Anforderungen an den Cover Letter entsprechend EU (VO) 536/2014 Annex I (B). Ein Cover Letter Template wurde auch von der CTCG zur Verfügung gestellt. Die Verwendung dieses Templates wird begrüßt.

Herstellerangabe zugelassener IMPs fehlt

Für die studienspezifische Kennzeichnung zugelassener IMPs wird kein Hersteller genannt.

Das Pharmacy Manual wurde nicht eingereicht

Das Pharmacy Manual fehlt und muss entsprechend nachgefordert werden.

Prüfpräparate nicht über Wirkstoff definiert

Die Prüfpräparate müssen anhand des Wirkstoffnamens definiert werden, da verschiedene kommerziell erhältliche Produkte verwendet werden. Bitte überarbeiten Sie den Abschnitt „Produkte“ im CTIS entsprechend.

SmPC-Änderungen ohne Änderungsverfolgung

Wesentliche Änderungen: Die Änderungen in der aktualisierten SmPC sind nicht nachvollziehbar, eine Version mit Änderungsverfolgung fehlt.

Formatvorgaben für Antragsunterlagen gemäß EU-VO 536/2014 nicht eingehalten

Die Einreichung eines kopiergeschützten und/oder nicht durchsuchbaren Dokuments erschwert und verzögert die Bearbeitung eines Antrags für eine klinische Prüfung. Bitte reichen Sie in diesem Zusammenhang nur durchsuchbare Dokumente ein, vgl. Verordnung (EU) Nr. 536/2014 Art. 81 Abs. 2 „...alle in der EU-Datenbank gespeicherten Daten müssen in einem leicht durchsuchbaren Format vorliegen...“.

Fehlender Protokollcode in CTIS

Der Protokollcode der klinischen Studie muss in das entsprechende CTIS-Feld eingegeben werden. Bitte ergänzen Sie diesen.

Wirkstoffe wurden nicht als separate Prüfpräparate in CTIS eingetragen

In CTIS sind die verschiedenen Wirkstoffe (xxx und xxx) als ein Prüfpräparat „Role: Test“ im Abschnitt „Products“ aufgeführt. Verschiedene Wirkstoffe müssen als separate Prüfpräparate eingegeben werden. Bitte korrigieren Sie dies.

Eingereichte Dokumente wurden nicht gemäß CTCG-Leitfanden benannt

Bitte setzen Sie vor den Namen aller Dokumente den entsprechenden Buchstaben aus Anhang I des CTR. So erhalten die Mitgliedstaaten nach dem Herunterladen jedes Teils des Dossiers aus dem CTIS eine strukturierte Liste der Dokumente. Wir bitten um Beachtung des folgenden Dokumentes, das auf der CTCG-Website veröffentlicht ist: CTCG best practice guide naming of documents, version 2.01, 9 March 2023

Inkonsistenter Studientitel zwischen CTIS, Protokoll und Anschreiben

Der Titel in CITS stimmt nicht mit dem Titel des Anschreibens und des Studienprotokolls überein.

Aktualisierungsfunktion in CTIS nicht korrekt verwendet

Die Aktualisierungsfunktion in CTIS wird nicht zum Hochladen neuer Versionen aktualisierter Dokumente verwendet.

Dokumente mit Änderungsmodus sind nicht zur Veröffentlichung geeignet

Dokumente mit Änderungsmodus sollten nicht veröffentlicht werden. Es wird auf die Q&A on the protection of Commercially Confidential Information and Personal Data while using CTIS, Frage 1.8, verwiesen. Bitte löschen Sie alle entsprechenden Dateien.

ASMF-Verweis auf nationales Verfahren nicht zulässig gemäß CTR

Die Dokumentation zum Wirkstoff x bezieht sich auf ein nationales ASMF-Verfahren, das beim BfArM eingereicht wurde. Dies ist für einen Antrag gemäß CTR (EU) Nr. 536/2014 nicht möglich, da die eingereichte Dokumentation für alle Mitgliedstaaten verfügbar sein muss. Dies gilt auch für mononationale Studien, da mononationale Studien nach der Zulassung auf andere Mitgliedstaaten ausgeweitet werden können. Für Ihren Antrag haben Sie folgende Möglichkeiten: Alle Teile des ASMF können vom ASMF-Inhaber separat über einen IMPD-Q-only-Antrag eingereicht werden. Informationen zum IMPD-Q-only-Verfahren finden Sie in der CTR (EU) Nr. 536/23014 Fragen & Antworten, Version 7.1, März 2025, Punkt 125. Alternativ können Sie auch auf ein zugelassenes Fertigarzneimittel anstelle eines Wirkstoffteils verweisen. Wenn der Wirkstoff x im Prüfpräparat derselbe Wirkstoff ist wie im zugelassenen Fertigarzneimittel „y“ (derselbe Hersteller, derselbe Herstellungsprozess), können Sie mit einer vereinfachten IMPD auf dessen Zulassung verweisen. Die Grundlage hierfür finden Sie in Anhang I der Verordnung (EU) Nr. 536/2014, Abschnitt 1.2 (vereinfachte IMPD).

Verweis auf EuCT-Nummer auf Etikett fehlt

In der Fußnote zum Primär- und Außenbehälteretikett fehlt der Verweis auf EuCT xxxxxxxx.

Das eingereichte IB ist älter als 12 Monate

Das letzte IB-Update wurde vor mehr als 12 Monaten durchgeführt. Bitte reichen Sie ein aktualisiertes IB ein.

Mängel im Bereich Klinik

Formal

Es fehlen Angaben im Prüfplan

Es empfiehlt sich, den Anforderungen zu folgen, die in Anhang I Sektion D der VO (EU) 536/2014 aufgelistet sind. Bitte beachten Sie, dass der Prüfplan eine Erklärung enthält, wonach die klinische Prüfung in Einklang mit dem Prüfplan, dieser Verordnung und den Grundsätzen der guten klinischen Praxis durchgeführt wird. Auch die Beschreibung der Vorkehrungen für die Einhaltung der geltenden Vorschriften zum Schutz personenbezogener Daten oder der Maßnahmen im Falle eines Verstoßes gegen die Datensicherheitsvorschriften ("serious breach") fehlen häufig. Zudem müssen die wichtigsten Angaben zur Statistik im Prüfplan enthalten sein, ein Verweis auf den statistischen Analyseplan (SAP) reicht nicht, da dieser kein genehmigungspflichtiges Dokument ist. Gängige Definitionen (z. B. WOCBP, AE, SAE, SUSAR) sollten in den Prüfplan aufgenommen werden.

Fehlende Angaben zu wissenschaftlichen Beratungen (Scientific Advices) und pädiatrischem Prüfkonzept (PIP)

Im Anschreiben müssen Angaben gemacht werden, ob eine wissenschaftliche Beratung zur klinischen Prüfung oder dem Prüfpräparat durch die Agentur, einen Mitgliedstaat oder ein Drittland erfolgt ist. In diesem Fall sollten dringend die Dokumente des Scientific Advice vorgelegt werden und nicht nur eine Zusammenfassung durch den Sponsor. Zudem muss im Anschreiben angegeben werden, ob die klinische Prüfung Teil eines PIP ist oder werden soll. Falls schon ein Beschluss zum PIP vorliegt, genügt der Link zum PIP auf die EMA-Website.

Falls der Prüfplan von den Entscheidungen des Scientific Advice und/oder PIP abweicht und dies die Sicherheit der Studienteilnehmenden berührt, so sollten diese Abweichungen wissenschaftlich begründet werden.

Es fehlen Angaben zu weiteren Teilen der klinischen Prüfung

Falls eine klinische Prüfung aus mehreren Teilen besteht, so sind für alle Teile der klinischen Prüfung die entsprechenden Angaben zu machen, da der Prüfplan als Ganzes bewertet und genehmigt wird. Werden Daten z. B. aus einem ersten Teil der Studie benötigt, um die Fortführung der Studie zu genehmigen und wurde dies in einem Einwand zum Ausdruck gebracht, so reicht eine alleinige Zusicherung (z. B. im Anschreiben), dass die erforderlichen Daten bzw. Angaben für die Fortführung eines Folgeteils der Studie eingereicht werden, nicht aus. Dieses Statement muss in den Prüfplan aufgenommen werden. Ansonsten kann die Studie nur mit Bedingung genehmigt werden.

Die Durchführung von dezentralen Elementen in der klinischen Prüfung wird nicht konkret beschrieben

Enthält eine Studie dezentrale Aspekte, sollte angegeben werden, dass das "Recommendation Paper on Decentralised Elements in Clinical Trials“ berücksichtigt und im Prüfplan umgesetzt wird. Zu beachten ist, dass in Deutschland bestimmte Tätigkeiten (körperliche Untersuchung, Bewertung von unerwünschten Ereignissen (AEs)) nur durch einen Arzt oder eine Ärztin ausgeführt werden dürfen.

Nicht-Einwilligungsfähige werden nicht eindeutig ausgeschlossen

Sofern es sich nicht um eine klinische Prüfung nach Artikel 31 oder Artikel 32 der VO (EU) 536/2014 handelt, müssen Begriffe wie ""gesetzlicher Vertreter"" oder "legally designated representative" aus dem Prüfplan gestrichen werden. Falls Teilnehmende aus physischen Gründen ein Einwilligungserklärung nicht selbst unterschreiben können, kann dies durch einen unparteiischen Zeugen geschehen, hier sollte das Wort "witness" benutzt werden.

Der Zertifizierungsstatus für Medizinprodukte fehlt

Medizinprodukte, die in der klinischen Prüfung untersucht werden sollen, jedoch nicht Bestandteil der Prüfpräparate sind, müssen im Anschreiben gelistet werden. Dazu gehört auch eine Erklärung, ob die Medizinprodukte für ihren Verwendungszweck eine CE-Kennzeichnung besitzen (Anhang I Sektion B i) VO EU 536/2014).

Fehlende Angaben bei minimalinterventionellen klinischen Prüfungen

Der Sponsor muss im Anschreiben eingehend begründen, falls er die klinische Prüfung als eine minimalinterventionelle klinische Prüfung ansieht. In CTIS muss Kategorie 3 eingetragen werden, siehe Revised CTIS Transparency Rules.

Studienspezifische Mängel im Prüfplan

Abweichung vom aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand

Der Antrag wird gemäß VO (EU) 536/2014 Artikel 6 bewertet u. a. mit Blick auf den erwarteten therapeutischen Nutzen und der Relevanz der klinischen Prüfung. Hierbei wird auch der aktuelle Stand der Wissenschaft berücksichtigt. Es wird erwartet, dass nach den aktuellen Richtlinien der Fachgesellschaften gearbeitet wird (Diagnostik, Standard of Care). Auch neu zugelassene Therapiealternativen müssen in der Nutzen-Risiko-Bewertung berücksichtigt werden. Sollte vom aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand abgewichen werden, so muss eine entsprechende wissenschaftliche Begründung im Prüfplan vorhanden sein.

Die Definition von "Gesunden" ist ungenügend

Bei der Erstanwendung am Menschen (First-in-Human, FIH) und Phase I Studien werden gesunde Freiwillige in die klinische Prüfung eingeschlossen. Es ist unabdingbar, dass passende und vollständige Ein- und Ausschlusskriterien für Gesunde festgelegt werden. Orientierung gibt die Publikation "Who is a healthy subject?" (Breithaupt-Groegler et al. Eur J Clin Pharmacol (2017) 73:409-416).

Die Studienziele und die entsprechenden Endpunkte sind nicht klar abgegrenzt

Die primären und sekundären Studienziele müssen im Prüfplan klar und separat definiert sein. Dies bedeutet, dass auch Endpunkte, die spezifisch und messbar sein sollen, separat dargestellt werden müssen. Die einzelnen Endpunkte müssen passend zu den einzelnen Zielen und messbar sein. Die Methoden zur Messung dieser Endpunkte werden im Prüfplan beschrieben.

Die Ein- und Ausschlusskriterien sind unvollständig

Bei den Ausschlusskriterien sind Kontraindikationen aus den Fachinformationen zu beachten bzw. die Einschränkungen, die in der Prüferinformation gelistet sind. Dies gilt sowohl für das zu testende Prüfpräparat als auch die Vergleichspräparate bzw. Hilfspräparate. Es muss klar benannt werden, welche Populationen ein- bzw. ausgeschlossen werden.

Die Studienabbruchkriterien sind unvollständig

Der Prüfplan muss sowohl individuelle Kriterien für das Ausscheiden von Prüfungsteilnehmern aus der Behandlung oder der klinischen Prüfung beschreiben als auch die Kriterien, nach den eine Klinische Prüfung unterbrochen oder vorzeitig abgebrochen wird. Bei den individuellen Kriterien sollen mindestens jene aufgeführt sein, die sich aus der Fachinformation bzw. Prüferinformation ergeben als auch allgemeine Kriterien wie Schwangerschaft oder nach Einschätzung des Prüfers. Bei den Kriterien zu Studienunterbrechung oder Abbruch muss auch die Studienphase berücksichtigt werden.  So ist bei Erstanwendung beim Menschen (FIH) und bei Phase I-Studien die "Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products" sowie die Publikation "Who is a healthy subject" zu berücksichtigen. Zudem muss vom Wortlaut klar unterschieden werden, ob die Kriterien zu einem Abbruch führen "müssen" oder "können".

Mangelhafte Kontrazeption bzw. zu wenige Schwangerschaftstests

Es muss immer die aktuelle Version der CTCG Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials beachtet werden. Die Wahl der Verhütungsmaßnahmen richtet sich immer nach dem Prüfpräparat (auch Kontrollpräparat sowie ggf. auch Provokationssubstanz) mit dem höchsten Risiko. Das bezieht sich auch auf die Dauer der Verhütungsmaßnahmen und die Häufigkeit und den Zeitraum der Schwangerschaftstest (Faustformel: 5 Halbwertszeiten der Prüfpräparate und ihrer Metaboliten).

Die abschließende Visite (Follow-up Visit) erfolgt in zu kurzem oder zu langem Intervall

Grundsätzlich sollte die abschließende Visite (Sicherheitsuntersuchung) zu einem, den Risiken des Prüfpräparates angepassten, Zeitpunkt erfolgen (Faustformel 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparates und seiner Metaboliten bzw. des Kontrollpräparates). Die abschließende Visite sollte alle wichtigen Untersuchungen und Parameter umfassen.

Mangelhafte Risikobewertung bei Kombinationstherapien

Werden in der klinischen Prüfung Kombinationstherapien untersucht, unabhängig ob eines oder mehrere der Prüfpräparate bereits zugelassen sind, muss im Prüfplan eine eingehende Risikobewertung mit Blick auf überlappende Toxizitäten vorgenommen werden.

Änderungen

Änderungen an genehmigungspflichtigen Dokumenten werde fälschlich als nicht-wesentlich (non-substantial, NSM) eingestuft

Die Einordnung, ob Änderungen substantiell sind oder nicht, sollte sich nach den Kriterien in Appendix IV der Q&A CTR (EU) 536/2014 richten. Bei den nicht-wesentlichen Änderungen (NSM) muss geprüft werden, ob es sich um Änderungen handelt, die aber für die Überwachung der klinischen Prüfung durch die betroffenen Mitgliedstaaten relevant sind (Artikel 81 (9)). Mit diesen sogenannten NSM 81.9 kann der Sponsor die EU-Datenbank laufend aktualisieren. Es ist nicht zulässig, genehmigungspflichtige Dokumente zu implementieren, die fälschlich als nicht genehmigungspflichtig eingestuft wurden (z. B. eine Prüferinformation (IB), die neue Daten zur Toxikologie oder Pharmakologie enthalten, die für den Prüfer relevant sind. Eine solche IB muss als wesentliche Änderung eingereicht werden).

Änderungen an den Studienunterlagen werden nur zugesichert oder vorgeschlagen

Eine klinische Prüfung kann abschließend nur genehmigt werden, wenn alle genehmigungspflichtigen Dokumente mit den geforderten Änderungen vorgelegt wurden. Eine vorgeschlagene neue Textformulierung oder die Zusicherung der Änderung zu einem späteren Zeitpunkt ist nicht ausreichend.

Es fehlt eine wissenschaftliche Begründung für die Änderungen

Jede Änderung an Dokumenten wie Prüfplan und Prüferinformation muss wissenschaftlich begründet werden, eine Angabe wie "auf Forderung der Behörde" reicht nicht aus. Die Begründung "zur Klarstellung" ist nur akzeptabel, wenn eine ursprünglich missverständliche Formulierung umformuliert wird.

Keine vollständige Darstellung der Änderungen an einer Fachinformation

Nicht nur die Änderungen im Abschnitt 4.8, der die Referenzsicherheitsinformation (RSI) darstellt, sondern alle Änderungen in einer Fachinformation müssen dargestellt werden, um u. a. eine Bewertung der Änderung vornehmen zu können.

Sicherheit

Die Referenzinformation zu Sicherheit (RSI) ist nicht adäquat

• Im Anschreiben muss angegeben werden, wo die erforderlichen Informationen zur RSI zu finden sind (Dokument, Kapitel) und zwar für alle Prüfpräparate.
• Falls ein in der EU zugelassenes Prüfpräparat innerhalb der zugelassenen Indikation geprüft wird, kann Kapitel 4.8 der Fachinformation als RSI benutzt werden.
• Falls ein in der EU zugelassenes Prüfpräparat außerhalb der zugelassenen Indikation geprüft wird, kann Kapitel 4.8 der Fachinformation als RSI benutzt werden, sofern im Anschreiben eine ausreichende wissenschaftliche Begründung durch den Sponsor vorgelegt wird. Falls nicht, so muss eine Prüferinformation erstellt werden, in der das Kapitel zur RSI klar ausgewiesen ist.
• Für Prüfpräparate, die keine Zulassung innerhalb der EU haben, muss immer eine Prüferinformation mit einem klar ausgewiesenen Kapitel zur RSI vorgelegt werden.

Weitere Details finden sich in Kapitel 7 der jeweils gültigen Fassung des Q&A Clinical Trials Regulation (EU) 536/2014.

Der Kommunikationsplan für klinische Prüfungen bei der Erstanwendung am Menschen (FIH) fehlt

Bei klinischen Prüfungen, in der das Präparat zur Erstanwendung am Menschen kommt (FIH), ist die umgehende Kommunikation zwischen Sponsor, Prüfzentren, Prüfern und auch Studienteilnehmenden essentiell. Daher muss im Prüfplan ein Plan für die Kommunikation schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und Verdachtsfälle unerwarteter schwerwiegender unerwünschter Reaktionen (SUSARs) oder schwerwiegender sicherheitsrelevanter Protokollabweichungen zwischen dem Sponsor, allen Studienzentren und Prüfern vorgelegt werden. Insbesondere bei multizentrischen klinischen Prüfungen ist es wichtig, die Prozesse für die Kommunikation von Sicherheitsdaten oder die rasche Umsetzung von Korrektur- oder Präventivmaßnahmen zwischen dem Sponsor und allen Studienzentren sowie Prüfern und Studienteilnehmern klar zu definieren.

Unzulässige Einschränkung des Begriffs "Hospitalisierung"

Eine Hospitalisierung oder die Verlängerung eines Krankenhausaufenthaltes können Merkmale eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses (SAE) oder eines Verdachtsfalls einer unerwarteten unerwünschten schwerwiegenden Reaktion (SUSAR) sein. Da in diesen Fällen besondere Berichtspflichten folgen, ist eine Einschränkung des Begriffs Hospitalisierung im Prüfplan (z. B. nur schwerwiegend, wenn die Hospitalisierung länger als 24 Stunden andauert) nicht zulässig. Sobald eine stationäre Aufnahme über Nacht vorgenommen wird, handelt es sich um eine Hospitalisierung.

Die Erfassung und/oder Nachverfolgung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen ist eingeschränkt

Eine eingeschränkte Erfassung von (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen ist nur unter bestimmten Bedingungen möglich [ICH E19]. Es muss im Prüfplan ausreichend wissenschaftlich begründet werden, dass diese Voraussetzungen erfüllt sind.

Bei allen klinischen Prüfungen muss im Prüfplan ein Verfahren festgelegt sein für die Weiterbeobachtung von Prüfungsteilnehmern nach Auftreten von Nebenwirkungen, einschließlich Art und Dauer der Weiterbeobachtung. Die Dauer der Nachbeobachtungsphase (follow-up) muss so gewählt sein, dass sie die Halbwertszeiten der Prüfpräparate sowie zu erwartende Langzeiteffekte abbildet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) müssen weiterbeobachtet werden, bis sie sich aufgelöst haben oder in einem stabilen Zustand sind.

Verdachtsfälle unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen von Prüfpräparaten, die bei einem der Prüfungsteilnehmer auftreten, die der Sponsor nach dem Abschluss der klinischen Prüfung feststellt oder von denen er erst dann Kenntnis erlangt, müssen nichtsdestotrotz unverzüglich an EudraVigilance gemeldet werden und entsprechend nachbeobachtet werden.

Mitteilungen / Notifications enthalten zu wenig Information

Um die Hintergründe für eine bestimmte Meldung, wie z. B. Unterbrechung oder Abbruch einer Studie, unerwartete Ereignisse, schwerwiegende Verstöße oder dringende Sicherheitsmaßnahmen, nachvollziehen zu können, müssen einige Detailanagaben gemacht werden. Die Angabe "Entscheidung des Sponsors" reicht meist nicht aus. Angaben zum Stand der Studie und der Teilnehmenden (z. B. ob und wie viele sich noch in Behandlung befinden, ob sie über die Änderungen informiert werden) sowie die Sicherheitsmaßnahmen und die auslösenden Gründe sollten gemacht werden.

Es wird die falsche Art der Mitteilung für die "Beendigung" ausgewählt

Ende der klinischen Prüfung / End of Trial (EoT)

Eine EoT-Meldung wird nur bei regulär vorgesehenem Ende vorgenommen, dies ist i.d.R. die letzte Visite des letzten Patienten (LPLV), sofern nichts anderes im Prüfplan vorgesehen ist. Sobald in CTIS die EoT-Meldung eingetragen ist, sind keine weiteren Meldungen mehr möglich.

Vorzeitiger Abbruch / Early Termination (EarT)

Die Art der Mitteilung über eine vorzeitige Beendigung einer Studie hängt davon ab, ob der Grund eine Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses ist (Artikel 38 VO EU 536/2014) oder nicht (Artikel 37 VO EU 536/2014). Im ersten Fall muss die Mitteilung über eine dringende Sicherheitsmaßnahme (USM) gemäß Artikel 54 VO EU 536/2024 erfolgen, im zweiten Fall wird ein unerwartetes Ereignis (UE) gemäß Artikel 53 VO EU 536/2024 gemeldet.

Sobald eine EarT-Meldung in CTIS hochgeladen ist, sind keine weiteren Einreichungen, wie wesentliche Änderungen (SM) oder nicht-wesentliche (NSM) mehr möglich, dies könnte auch Einfluss auf das Sicherheitsmonitoring haben. Das heißt, die Mitteilung über den vorzeitigen Abbruch wird erst nach LPLV vorgenommen. Nach einer EarT-Meldung muss keine End-of-trial-Meldung (EoT) mehr eingereicht werden.

Weitere Details finden sich in der CTCG FAQ zur CTR 536/2014.