TOP 1 Vor Eintritt in die Tagesordnung

Nach der Begrüßung zur Videokonferenz wird die Tagesordnung in der vorliegenden und vorab elektronisch übermittelten Form von den Teilnehmenden angenommen.

TOP 2 Diskussion über Sachstandsberichte über eingegangene Meldungen zu Nebenwirkungen und zu Medikationsfehlern

Die Sachstandsberichte über eingegangene Meldungen zu Nebenwirkungen und zu Medikationsfehlern wurden den Stufenplanbeteiligten vor der Sitzung auf elektronischem Wege zur Verfügung gestellt und auf der Sitzung nicht weitergehend erläutert. Dies sind: die Berichte des BfArM zu Nebenwirkungen und zu Medikationsfehlern, die Berichte des PEI zu Humanarzneimitteln aus seinem Zuständigkeitsbereich sowie Berichte des PEI zu immunologischen Tierarzneimitteln und schließlich der Bericht des BVL. Es gab keine Nachfragen.

TOP 3 Information zu Risikobewertungen

Europäische Risikobewertungsverfahren

1. Nomegestrol- und Chlormadinonhaltige Arzneimittel, Risiko für Meningeome, Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
   
   Das BfArM stellt das Verfahrens nach Artikel 31 der Verordnung Nr. 2001/83/EG zu nomegestrol- und chlormadinonhaltigen Arzneimitteln vor. Von diesem Verfahren betroffen sind Monopräparate oder Kombinationen mit einem Estrogen. Außer der zentralen Zulassung wurden alle betroffenen Arzneimittel im Rahmen nationaler Verfahren zugelassen. Alle betroffenen Arzneimittel unterliegen der Verschreibungspflicht.
   
   Diese Arzneimittel sind zur Behandlung von gynäkologischen Erkrankungen wie Amenorrhoe und anderen Menstruations- oder Zyklusstörungen (anormaler Menstruationszyklus, Metrorrhagie, Oligomenorrhoe, Polymenorrhoe, prämenstruelles Syndrom, Dysmenorrhoe), Endometriose (nur Chlormadinon), Mastodynie sowie als Hormonersatztherapie oder als Kontrazeptivum zugelassen.
   
   Auslöser des Risikobewertungsverfahrens waren zwei epidemiologische Studien aus Frankreich. Diese Studien untersuchten, inwieweit durch die Einnahme dieser Arzneimittel das Risiko für Meningeome bei Frauen erhöht war. Die Studienautoren postulieren ein erhöhtes Meningeomrisiko in Abhängigkeit von der kumulativen Dosis sowie eine Risikoreduktion nach Absetzen der Therapie.
   
   Die aktuellen Fach- und Gebrauchsinformationen nomegestrol- und chlormadinonhaltiger Arzneimittel in der EU sind hinsichtlich des Risikos für Meningeome sehr heterogen. So enthalten die Fach- und Gebrauchsinformation einiger Arzneimittel bereits entsprechende Informationen, andere noch nicht.
   
   Darüber hinaus wies das BfArM auf das bereits abgeschlossene Risikobewertungsverfahren für das Gestagen Cyproteron hin. Auch bei diesem Risikobewertungsverfahren wurde das Risiko des Auftretens von Meningeomen bewertet. Im Zuge dieses Verfahrens hat die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) im März 2020 für Cyproteron einstimmig indikationsabhängige Anwendungseinschränkungen beschlossen. Andere Gestagene wurden z.B. im Rahmen von Periodic Safety Update Report (PSUR) Single Assessment (PSUSA)-Verfahren ebenfalls analysiert. Es wurden jedoch bisher keine Hinweise auf ein erhöhtes Meningeomrisiko gefunden. Dieses wird jedoch weiter beobachtet.
   
   Das aktuelle Verfahren zu nomegestrol- und chlormadinonhaltigen Arzneimitteln wurde im September 2021 im Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) gestartet. Eine erste Bewertung ist bereits erfolgt. Das Verfahren dauert jedoch noch an und die nächste Bewertung des PRAC ist für Mai 2022 vorgesehen.
   

   
   

   Nomegestrol- und chlormadinonhaltige Arzneimittel: Risiko für Meningeome, Veröffentlicht am 24.11.2022
   
   
   
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2. Januskinase (JAK)-Inhibitoren, Sicherheitsüberprüfung der JAK-Inhibitoren zur Behandlung von Entzündungserkrankungen, Verfahren nach Art. 20 VO 726/2004/EG
   
   Das BfArM berichtet über den Start des Risikobewertungsverfahrens der JAK-Inhibitoren zur Behandlung von Entzündungserkrankungen. Das Verfahren nach Art. 20 der Verordnung 726/2004/EG wurde im Februar 2022 gestartet.
   
   Bereits im Jahr 2019/2020 gab es ein Risikobewertungsverfahren zu Tofacitinib, in dem Zwischenergebnisse der Studie A3921133 bewertet wurden. Darüber hinaus gab es im Jahr 2021 eine zusätzliche Bewertung von Daten aus dieser Studie. Diese Bewertungen haben bereits zu einer Aktualisierung der Produktinformation und der Versendung von Rote-Hand-Briefen geführt.
   
   Anlass des aktuellen Risikobewertungsverfahrens sind die finalen klinischen Studienergebnisse der Studie A3921133 und die vorläufigen Ergebnisse einer Beobachtungsstudie zu Baricitinib. Die Ergebnisse der klinischen Studie zeigten, dass Patienten (≥ 50 Jahre) mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor, die Tofacitinib bei rheumatoider Arthritis einnahmen, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses (wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod aufgrund einer kardiovaskulären Erkrankung) und für die Entwicklung von Krebs unter Therapie mit Tofacitinib im Vergleich zu TNF-alpha-Inhibitoren hatten. Ebenso zeigte diese Studie, dass Tofacitinib im Vergleich zu TNF-alpha-Inhibitoren mit einem höheren Risiko von Tod (aller Ursachen), schweren Infektionen sowie Blutgerinnseln in Lunge und tiefen Venen assoziiert war. Darüber hinaus deuten auch die vorläufigen Ergebnisse einer Beobachtungsstudie zu Baricitinib auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Probleme und venöse Thromboembolien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Baricitinib im Vergleich zu TNF-alpha-Inhibitoren hin.
   
   Vom aktuellen Risikobewertungsverfahren sind die Wirkstoffe Tofacitinib, Baricitinib, Upadacitinib, Filgotinib und Abrocitinib betroffen. Diese werden zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis-Arthritis, der ankylosierenden Spondylitis, der Colitis ulcerosa und der atopischen Dermatitis als Retard- und Filmtabletten eingesetzt. Darüber hinaus gibt es den Wirkstoff Tofacitinib für die Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis auch als Lösung zum Einnehmen. Alle Arzneimittel sind zentral zugelassen. Nicht in die Bewertung mit einbezogen worden sind JAK-Inhibitoren zur Behandlung von myeloproliferativen Erkrankungen (bösartige Erkrankungen des Blutes und der blutbildenden Organe).
   
   Aktuell gibt es noch keine Bewertungsergebnisse, da das Verfahren erst im Februar 2022 gestartet wurde. Die erste Diskussion im PRAC ist für Juni 2022 vorgesehen.
   
   
   Januskinase-Inhibitoren: Behandlung von Entzündungskrankheiten, Veröffentlicht am 17.03.2023
   
   
   
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3. Studien von Synchron Research Services, Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
   
   Das BfArM stellt das Verfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG zu Studien des Auftragsforschungsinstituts (CRO) Synchron Research Services mit Sitz in Ahmedabad (Indien) vor.
   
   Dieses Auftragsforschungsinstitut führt u.a. Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien für die pharmazeutische Industrie durch. Basierend auf einer Inspektion der Guten Klinischen Praxis (GCP) bei diesem CRO und anschließender Analyse von Studiendaten hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde (Food and Drug Adminstration (FDA)) im September 2021 entschieden, alle bei diesem CRO durchgeführten Studien abzulehnen. Unregelmäßigkeiten, die bei früheren EU-Inspektionen dieses CRO festgestellt wurden, zusammen mit der Entscheidung der FDA, haben dazu geführt, dass auch in EU-Mitgliedsstaaten ernsthafte Bedenken hinsichtlich der Korrektheit der bei Synchron Research Services generierten Studiendaten aufgekommen sind. Mehrere Arzneimittelzulassungsbehörden haben diese Feststellungen geprüft und den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) ersucht, die Auswirkungen auf den Nutzen und die Risiken von Arzneimitteln zu bewerten, die auf der Grundlage von Studien zugelassen wurden, die von diesem CRO durchgeführt wurden. Außerdem wurde die EMA gebeten, die Auswirkungen auf Arzneimittel zu untersuchen, die sich derzeit im Zulassungsverfahren befinden und bei denen Studiendaten verwendet werden, die von diesem CRO generiert wurden.
   
   Von diesem Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG sind in Deutschland circa 40 Zulassungen mit 12 verschiedenen Zulassungsinhabern und diversen Wirkstoffen betroffen.
   Das Verfahren wurde im Januar 2022 gestartet. Aktuell gibt es noch keine Bewertungsergebnisse. Die erste Diskussion im CHMP ist für Mai 2022 vorgesehen.
   
   
   Studien bei Synchron Research Services, Indien: Überprüfung in Bezug auf die Durchführung, Veröffentlicht am 19.12.2022
   
   
   
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4. Terlipressinhaltige Arzneimittel zur Behandlung des hepatorenalen Syndroms; Sicherheitsüberprüfung, Verfahren nach Art. 31 der RL 2001/83/EG
   
   Das BfArM berichtet über das Verfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG zur Sicherheitsüberprüfung terlipressinhaltiger Arzneimittel zur Behandlung des hepatorenalen Syndroms.
   
   Terlipressinhaltige Arzneimittel sind in mehreren EU-Mitgliedsstaaten zur Notfallbehandlung des hepatorenalen Syndroms (HRS Typ 1) mit spontaner akuter Niereninsuffizienz bei Patienten mit schwerer Zirrhose und Aszites, zur Behandlung von Ösophagusvarizenblutungen und zur Behandlung von bestimmten Formen von Blutungen im Zusammenhang mit Operationen zugelassen.
   
   Die in Deutschland von diesem Risikobewertungsverfahren betroffenen Arzneimittel sind für die Behandlung des hepatorenalen Syndroms zugelassen. Es handelt sich um Injektionslösungen bzw. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Diese Zulassungen wurden in dezentralisierten Verfahren (DCP) und in Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP) zugelassen. Weitere Arzneimittel sind als Parallelimporte zugelassen.
   
   Anlass für dieses Risikobewertungsverfahren sind die Ergebnisse einer großen klinischen Studie an Patienten mit einer Form des hepatorenalen Syndroms, bei der sich die Nierenfunktion rasch verschlechtert (HRS Typ 1).
   
   Im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt (Wiederherstellung der renalen Funktion) war Terlipressin in dieser Studie dem Placebo überlegen. Jedoch war die Anzahl von Todesfällen aufgrund von Atemwegserkrankungen innerhalb von 90 Tagen nach der ersten Dosis in der Terlipressin-Gruppe im Vergleich zu Placebo größer. Atemwegserkrankungen, wie zum Beispiel Atemstillstand, sind ein bekanntes Risiko terlipressinhaltiger Arzneimittel. Dennoch war die Häufigkeit des Auftretens eines Atemstillstands in der Studie (10%) höher als in der Produktinformation angegeben (gelegentlich, bis zu 1% der Patienten sind betroffen). Daraufhin hat Dänemark die Überprüfung terlipressinhaltiger Arzneimittel gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG beantragt.
   
   Dieses Risikobewertungsverfahren wurde im Januar 2022 gestartet. Aktuell liegen noch keine Bewertungsergebnisse vor. Die erste Diskussion im PRAC ist für April 2022 vorgesehen.
   
   

   Terlipressinhaltige Arzneimittel: Überprüfung der Sicherheit , Veröffentlicht am 30.12.2022
   
   
   
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TOP 4 Aktuelles

1. Lagevrio® und Paxlovid®: aktueller Stand zur wissenschaftlichen Bewertung
   
   Das BfArM gibt einen Überblick über den aktuellen Stand zur wissenschaftlichen Bewertung von Lagevrio® (Molnupiravir) und Paxlovid® (PF-07321332/Ritonavir).
   
   Bei Molnupiravir handelt es sich um ein Prodrug, das im Körper in den eigentlichen Wirkstoff umgewandelt wird. Dieser wird anschließend in die virale RNA eingebaut und führt so zur Anhäufung von viralen Fehlern im Genom.
   
   Das reguläre Zulassungsverfahren zu Lagevrio® ist noch nicht abgeschlossen ist. Seit dem 03.01.2022 ist es in Deutschland jedoch verfügbar. Lagevrio® wird in Deutschland für die Behandlung von COVID-19 bei Erwachsenen, die keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko besteht, dass sich ein schwerer COVID-19-Verlauf entwickelt, eingesetzt. Dieser Einsatz erfolgt analog zur CHMP Art 5(3) Empfehlung, die am 19.11.2021 ausgesprochen wurde und die auf den Ergebnissen der Interimsanalyse der MOVe-out-Studie basiert. Die empfohlene Dosis sind vier Kapseln à 200 mg täglich über 5 Tage, wobei die tägliche Dosis auf 2 Dosen (alle 12 Stunden) aufgeteilt wird.
   
   Die finale Analyse der MOVe-Out-Studie ist am 26.11.2021 erfolgt und hat ergeben, dass das Risiko einer Krankenhauseinweisung oder eines Todesfalls in der Molnupiravir-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe verringert ist. Im Vergleich zu den Ergebnissen der Interimsanalyse zeigt sich die Risikoreduktion jedoch weniger deutlich.
   
   Die im Rahmen der MOVe-out-Studie am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen sind Durchfall, Übelkeit, Schwindel und Kopfschmerzen, deren Ausprägung aber überwiegend leicht oder mittelschwer war. Da Molnupiravir möglicherweise ein genotoxisches Potential hat, darf es nicht bei schwangeren Frauen eingesetzt werden und vor Therapiebeginn muss ein negativer Schwangerschaftstest vorgelegt werden. Außerdem muss während der Therapie und 5 Tage nach Therapieende eine zuverlässige Verhütungsmethode angewandt werden.
   
   Paxlovid® ist ein Kombinationsarzneimittel, dass sich aus PF-07321332 und Ritonavir zusammensetzt. Der eigentliche Wirkstoff PF-07321332 wirkt auf die Protease des SARS-CoV-2-Virus und hemmt die virale Replikation in einem Stadium, das als Proteolyse bekannt ist. Der zweite eingesetzte Wirkstoff Ritonavir ist ein seit mehr als 20 Jahren zugelassener Anti-HIV Wirkstoff. In dieser Kombination bewirkt Ritonavir eine verlangsamte Verstoffwechslung bzw. Abbau von PF-07321332.
   
   Seit dem 28.01.2022 gibt es für Paxlovid® eine bedingte EU-Zulassung und es ist in Deutschland seit dem 25.02.2022 verfügbar. Es ist indiziert für die Behandlung von COVID-19 bei Erwachsenen, die keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko besteht, dass sich ein schwerer COVID-19-Verlauf entwickelt.
   
   Grundlage der bedingten Zulassung ist die EPIC-HR-Studie, die eine Verringerung des Risikos einer Krankenhauseinweisung oder eines Todesfalls unter Therapie mit Paxlovid® im Vergleich zu Placebo belegt.
   
   Die im Rahmen dieser Studie am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen sind Geschmacksstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen und Fieber, deren Ausprägung überwiegend leicht bis mittelschwer war. Problematisch ist unter der Therapie mit Paxlovid® das hohe Risiko für Arzneimittelinteraktionen, für das der Wirkstoff Ritonavir verantwortlich ist. Daher ist vor Therapiebeginn zwingend auf Komedikationen zu prüfen und die Kontraindikationen sind unbedingt zu beachten.
   
   Das BfArM hat für die beiden Arzneimittel Lagevrio® und Paxlovid® auf seiner Homepage zahlreiche Informationen bereitgestellt.
   
   Die Beschaffung beider Arzneimittel erfolgt über den Bund. Diese werden übergangsweise mit einer englischen Verpackung und ohne Gebrauchsinformation (Paxlovid®) bzw. mit englischsprachiger Gebrauchsinformation (Lagevrio®) in den Verkehr gebracht.
   
   Auf der Homepage des BfArM finden sich u.a. Dokumente, die bei der Abgabe in der Apotheke ausgedruckt und dem Arzneimittel beigelegt werden müssen, wie z.B. Hinweise für den Anwendenden von Lagevrio® und die Gebrauchsinformation zu Paxlovid® für Patienten. Darüber hinaus finden sich hier für beide Arzneimittel Stellungnahmen der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Außerdem sind hier beispielsweise Informationen zu Lagevrio® für Angehörige der medizinischen Fachkreise und hilfreiche Dokumente zu den Arzneimittelwechselwirkungen von Paxlovid® zu finden.
   
   

   Informationen zu Paxlovid® und Lagevrio®
   
   
   
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2. BVL: neuer Rechtsrahmen und die Auswirkungen auf die Pharmakovigilanz
   
   Das BVL gibt einen Überblick über das neue Tierarzneimittelgesetz (TAMG) und die Auswirkungen auf die Pharmakovigilanz im Bereich Tierarzneimittel.
   
   Seit dem 28.01.2022 findet in Deutschland das neue Tierarzneimittelgesetz Anwendung mit dem Ziel, den Verwaltungsaufwand zu reduzieren und die Pharmakovigilanz-Verantwortlichkeiten mehr an die Zulassungsinhaber zu verschieben. Die Behörden sollen die Pharmakovigilanzaktivitäten der Zulassungsinhaber überwachen. Kernstück des neuen Gesetztes sind die Datenbanken der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA). Zu den europäischen Datenbanken gehören u.a. die Eudravigilance Veterinary (EVVet3), die der Sammlung der unerwünschten Ereignisse dient. Diese ist mit der Union Product Database (UPD), die alle zugelassenen Tierarzneimittel der Mitgliedsländer enthält, gekoppelt. Darüber hinaus gibt es noch weitere Datenbanken auf EU-Ebene, wie z.B. die Verkaufs- und Verbrauchsdatenbank (Sales & Use DB) und die Manufacturing & Wholesale Datenbank (MWD). Zu den nationalen Datenbanken gehören die Arzneimittel- und Antrags-Datenbank zur Erfassung und Bearbeitung von Daten zu Arzneimitteln für das BfArM, das PEI und das BVL (AmAnDa), die nationale Pharmakovigilanz-Datenbank VigilanceVet sowie weitere Datenbanken auf nationaler Ebene, wie z.B. das Tierarzneimittel-Abgabemengen-Register (TAR), die AB Verbrauchsmengen (Erfassungs- und Auswertungskomponente) sowie das Good Manufacturing Practice (GMP) Register der ZLG.
   
   Wichtige rechtlichen Grundlagen für den Tierarzneimittelbereich sind:

   • das Gesetz zum Erlass eines Tierarzneimittelgesetzes und zur Anpassung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 27. September 2021,
   • die Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 11. Dezember 2018 über Tierarzneimittel und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/82/EG,

   • die Durchführungsverordnung (EU) 2021/1281 der Kommission vom 2. August 2021 mit Bestimmung zur Anwendung der Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates in Bezug auf die gute Pharmakovigilanz-Praxis sowie das Format, den Inhalt und die Zusammenfassung der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation für Tierarzneimittel.

   
   Eine Folge der Erstellung eines neuen Tierarzneimittelgesetzes ist auch die Änderung des Arzneimittelgesetzes (AMG). Dieses wurde dahingehend geändert, dass von der im AMG enthaltenen Definition des Arzneimittels Tierarzneimittel nunmehr ausgenommen sind.
   
   Von den Mitgliedsstaaten nachfolgend ausgearbeitet wurden die Guidelines on Veterinary Good Pharmacovigilance Practices (VGVP). In den darin aufgeführten Modulen, finden sich Vorgaben zu folgenden Themenbereichen: Pharmakovigilanzsystem/Qualitymanagementsystem (QMS) und PSMF (Pharmacovigilance System Master File), Kontrollen und Pharmakovigilanz-Inspektionen, Sammlung von Verdachtsfällen unerwünschter Ereignisse, Signalmanagement, Veterinärpharmakovigilanzkommunikation. Die Vorgaben/Änderungen, die aus diesen VGVP Modulen resultieren, wurden erläutert und finden sich in den beigefügten Folien. Beispielhaft sei hier erwähnt, dass das Pharmakovigilanzsystem nunmehr vom Zulassungsinhaber in einem PSMF beschrieben sein muss und ein Qualitymanagementsystem und ein Kommunikationsplan (allgemein und problemspezifisch) müssen im PSMF vorhanden sein. Stufenplanbeauftragte sind im neuen Tierarzneimittelgesetz nicht mehr vorgesehen. Diese Funktion wird durch die QPPV übernommen, unterstützt von lokalen bzw. regionalen Kontaktpersonen.
   
   Pharmakovigilanzinspektionen können nun auch bei Inhabern von Registrierungen für Homöopathika oder Inhabern von Freistellungen für Heimtierarzneimittel durchgeführt werden. Die für die Inspektion zuständige Behörde ist nun abhängig vom Standort des PSMF. Hieraus resultiert eine engere Zusammenarbeit der Behörden, diese tauschen die im Rahmen der Inspektionen festgestellten Mängel über eine Datenbank miteinander aus. Die Meldewege für die Sammlung unerwünschter Ereignisse haben sich geändert, so dass Zulassungsinhaber und Behörden nur noch an die EMA Datenbank EVVet3 melden. Deutschland hat sich dafür entschieden, die Daten aus der europäischen Datenbank in die nationale Datenbank zu importieren. Es besteht eine Meldepflicht innerhalb von 30 Tagen für alle unerwünschten Ereignisse nach der Anwendung eines Tierarzneimittels. Darüber hinaus sollen Reaktionen eines Tieres auf ein Humanarzneimittel ebenfalls gemeldet werden. Allerdings gibt es hierzu keine gesetzliche Verpflichtung des Zulassungsinhabers von Humanarzneimitteln. Die Kausalitätsbewertung ist nunmehr optional und die Meldungen zur Ökotoxizität sollen gestärkt werden. Das Kernelement des Pharmakovigilanzsystems ist der Signalmanagmentprozess für alle Zulassungen, der einmal pro Jahr vom Zulassungsinhaber durchzuführen ist und dessen Ergebnisse einschließlich Schlussfolgerung an die Pharmakovigilanz-Datenbank zu übermitteln sind. Eine geänderte Bilanz oder ein neues Risiko muss der Zulassungsinhaber umgehend, spätestens jedoch innerhalb von 30 Tagen an die zuständige Behörde/die EMA übermitteln und entsprechende Maßnahmen treffen. Darüber hinaus hat sich eine neue (Pilot)Gruppe (EMA/HMA - Heads of Medicines Agencies) gebildet, die verschiedene Ansätze prüfen soll, wie eine effiziente (risikobasierte) Analyse der Daten funktionieren könnte (Pilot Signal Management Expert Group).
   
   Durch die Gesetzesänderung unterliegen Tierarzneimittel nicht mehr der Pflicht zur Vorlage von PSURs ebenso entfallen Verlängerungen und Stufenpläne.
   
   Für Heimtierarzneimittel muss nun eine Freistellung von der Zulassungspflicht beantragt werden, sie unterliegen jetzt der Pharmakovigilanzgesetzgebung. Darüber hinaus ist die Verkaufsabgrenzung nicht mehr wirkstoffbezogen, sondern tierarzneimittelbezogen. Neu ist die Einführung von Überwachungsstudien nach dem Inverkehrbringen, diese können freiwillig von den Zulassungsinhabern durchgeführt werden oder werden durch das BVL oder die EMA angefordert.
   
   

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3. Aktuelle Aspekte zu PSUR Single Assessment Verfahren (PSUSA), insbesondere: Änderung von Arzneimittelzulassungen mit dem Wirkstoff Phenytoin (PU/00002392(202008) gemäß Art. 107d bis g der RL 2001/83/EG
   
   Da auch andere europäische Verfahren außer den Referral-Verfahren zu Änderungen der Arzneimittelzulassungen führen können und dieses bereits auf früheren Sitzungen angeregt wurde, stellt das BfArM aktuelle Aspekte zu PSUR Single Assessment Verfahren (PSUSA) und hier insbesondere die Änderung von Arzneimittelzulassungen mit dem Wirkstoff Phenytoin vor. Sofern zukünftig interessante Verfahren vorhanden sind, soll in den nächsten Sitzungen darüber berichtet werden.
   
   Seit Einführung des PSUSA-Verfahrens werden die periodischen Unbedenklichkeitsberichte zu Wirkstoffen bzw. Wirkstoffkombinationen (PSUR) durch den PRAC auf europäischer Ebene bewertet, sofern die Wirkstoffe/Kombinationen in mehr als einem EU-Mitgliedsland zugelassen sind und auf der sogenannten EURD-Liste aufgeführt sind. Dort wird auch die Verpflichtung zur Teilnahme am PSUSA-Verfahren festgelegt.
   
   Das PSUSA-Verfahren läuft grundsätzlich folgendermaßen ab: Ein Lead Member State erstellt für den PRAC den Bewertungsbericht, der von den anderen Mitgliedsstaaten kommentiert werden kann und der in der dann überarbeiteten Fassung im PRAC verabschiedet wird. Er wird den am PSUSA-Verfahren teilnehmenden Zulassungsinhabern zur Kenntnis gegeben. Im Jahr 2021 wurden circa 900 PSUSA-Verfahren im PRAC bewertet. PSUSA-Verfahren ohne Änderungen der Produktinformation werden nicht aktiv im PRAC diskutiert. Das BfArM war Lead Member State für circa 50 dieser Verfahren.
   
   Als Beispiel für ein PSUSA-Verfahren mit sehr umfangreichen Änderungen der Fach- und Gebrauchsinformation wird das PSUSA-Verfahren zum Wirkstoff Phenytoin vorgestellt. Es handelt sich um das erste PSUSA-Verfahren für diesen Wirkstoff, das sowohl orale als auch parenterale Darreichungsformen betraf und für das die PSUR-Frequenz zu Beginn 8 Jahre betrug. Die Arzneimittel werden bei bestimmten Krampfanfallformen wie generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, Status epilepticus und Anfallsserien sowie zur vorbeugenden Behandlung von Krampfanfällen bei neurochirurgischen Eingriffen eingesetzt. Das Verfahren wurde im Dezember 2020 gestartet und wurde im April 2021 mit einer CMDh (Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren)-Position abgeschlossen. Es wurden Änderungen in den Abschnitten 4.4 und 4.6 der Fachinformation zur Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter sowie Änderungen in Abschnitt 4.4. der Fachinformation zu genetischen Faktoren beschlossen. Darüber hinaus wurden verschiedene Wechselwirkungen in Abschnitt 4.5 und die Aplasie der roten Blutkörperchen als Nebenwirkungen mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ in Abschnitt 4.8 der Fachinformation aufgenommen. Die Änderungen wurden natürlich auch in der Gebrauchsinformation übernommen. Darüber hinaus wurde die Frequenz der Erstellung und Einreichung von PSURs von 8 auf 3 Jahre reduziert. Weitergehende Informationen zu diesem Verfahren finden sich hier:
   
   
   Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/209316/2021 vom 22.04.2021 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Phenytoin
   
   
   
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4. Tamoxifen: Gravierender Lieferengpass, Erklärung des Versorgungsmangels gemäß § 79 Abs. 5 AMG
   
   Das BfArM gibt einen Überblick zum gravierenden Lieferengpass und der Erklärung des Versorgungsmangels gemäß § 79 Abs. 5 AMG bei Tamoxifen.
   
   Tamoxifen ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM), der größtenteils zur palliativen und kurativen Behandlung des Mammakarzinoms eingesetzt wird.
   Circa 120.000 Patientinnen der gesetzlichen Krankenkassen (GKV) werden mit Tamoxifen behandelt, hinzu kommen Patientinnen in der privaten Krankenversicherung. Zusammengefasst entspricht das einem monatlichen Bedarf von circa 4 Millionen Tabletten. Für den überwiegenden Teil werden Tabletten der Stärke 20 mg eingesetzt.
   
   Durch einen technischen Produktionsausfall eines Herstellers mit hohem Marktanteil kam es zu einer eingeschränkten Verfügbarkeit von für die Bedarfsdeckung benötigten tamoxifenhaltigen Tabletten. Die nachfolgend erhöhte Nachfrage bei anderen Anbietern konnte kurzfristig nicht kompensiert werden.
   
   Dieses ist auch darauf zurückzuführen, dass tamoxifenhaltige Tabletten in Sonderproduktionen gefertigt werden, das heißt, es besteht ein erhöhter Anspruch an Reinigung der Linien und Personalschulung, die Produktionskosten sind ebenfalls erhöht und die Kapazitäten sind auf einen geringen Anteil der Gesamtproduktion der Hersteller beschränkt. Es ist daher schwierig, eine Produktion ad hoc zu steigern. Vielmehr bedarf es eines differenzierten Planungsaufwands zum Nachteil anderer relevanter Wirkstoffe, wenn diese Produktionen erhöht werden sollen.
   
   Anfang dieses Jahres haben mehrere Hersteller einen Lieferengpass gemeldet und es wurde deutlich, dass die weiterhin eingeschränkte Verfügbarkeit tamoxifenhaltiger Arzneimittel zu einer Engpasssituation führt, die als kritisch einzustufen ist. Daraufhin wurden am 09.02.2022 entsprechende Maßnahmen im Beirat für Liefer- und Versorgungsengpässe abgestimmt. Hierzu gehören u.a., dass die gängige Verordnung von Großpackungen (N3) vorübergehend durch die Verordnung kleinerer Packungen (Monatsbedarf) abgelöst werden soll. Die Ärzte, Ärztinnen, Apotheker und Apothekerinnen wurden hierzu entsprechend informiert und der GKV-Spitzenverband empfiehlt, die Erstattung kleinerer Packungen und niedrigerer Stärken unbürokratisch zu übernehmen. Am 18.02.2022 wurde der Versorgungsmangel durch das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) bekanntgegeben. Dieser ermöglicht den Import benötigter Arzneimittel auf Basis von Ausnahmegenehmigungen der Landesbehörden. Seit der Erklärung des Versorgungsmangels findet eine kontinuierliche Bestandsanalyse auf Grundlage von Daten, die nach § 52 Absatz 3e AMG erhoben wurden, statt. Am 22.02.2022 wurde eine gleichmäßige und bedarfsgerechte Belieferung angeordnet, mit der Exporte verhindert werden sollten. Für den Großhandel wurde angeordnet, dass tamoxifenhaltige Tabletten nur bei Vorliegen eines Rezeptes an die Apotheke geliefert werden dürfen, damit eine Bevorratung durch Apotheken verhindert wird.
   
   Die prognostizierte Verfügbarkeit tamoxifenhaltiger Tabletten durch Importe bis Ende April 2022 wurde graphisch präsentiert. Bestände aus deutschen Zulassungen sind derzeit nicht verfügbar und seit Bekanntgabe des Versorgungsmangels wurden mehr als 5 Millionen Tabletten importiert. Für den 18.03.2022 sind weitere 3,8 Millionen Tabletten angekündigt. Die nächste Produktion eines deutschen Zulassungsinhabers ist für Anfang Mai 2022 geplant, diese wird die Versorgungslage nach aktueller Analyse deutlich verbessern.
   
   Das Hauptaugenmerk liegt aktuell in der Beobachtung der Versorgungslage, da diese weiterhin angespannt ist und eine flächendeckende, bedarfsgerechte Verteilung aktuell nicht als gesichert angesehen wird. Der Beirat hat nochmals appelliert, sich an die Abgabe kleinerer Packungen zu halten und informiert sowohl über das BfArM, als auch über die Kanäle der Mitglieder des Beirats die betroffenen Kreise zu Maßnahmen und Empfehlungen, um die Versorgung zu stabilisieren. Auch der Kontakt zu den Patientinnen wird gesucht, um ihnen Möglichkeiten aufzuzeigen, ihre Behandlung fortzusetzen. Ebenfalls wird ein enger Kontakt zu Zulassungsinhabern sowie Herstellern gepflegt, um die Versorgung mit tamoxifenhaltigen Arzneimitteln nachhaltig zu stabilisieren.
   Weitergehende Informationen finden sich hier:
   
   
   Tamoxifen
   
   
5. Hydroxyethlystärke (HES)haltige Infusionslösungen: PRAC Empfehlung zur Suspendierung
   
   Das BfArM berichtet über die PRAC Empfehlung zur Suspendierung und Abstimmung in der CMDh hinsichtlich HES-haltiger Infusionslösungen.
   
   Hintergrund dieser Diskussionen zu HES-haltigen Infusionslösungen sind die Verfahren gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG aus dem Jahr 2012 (EMEA/H/A-31/1348) und das Verfahren gemäß Artikel 107i der Richtlinie 2001/83/EG aus dem Jahr 2013 (EMEA/H/A-107i/1376). Beide Verfahren wurden mit dem Durchführungsbeschluss der EU-Kommission vom 19.12.2013 abgeschlossen. Mit dem Durchführungsbeschluss wurde festgelegt, dass HES-haltige Infusionslösungen nur noch Arzneimittel der 2. Wahl sind, wenn kristalloide Lösungen alleine nicht ausreichend sind. Darüber hinaus wurden Textänderungen, wie z.B. die Aufnahme zusätzlicher Kontraindikationen (Ausschluss bestimmter Patientenpopulationen: Verbrennungen, Sepsis und kritisch Kranke) beauflagt und es wurde ein Rote-Hand-Brief versendet. Außerdem wurden zwei randomisierte klinische Prüfungen der Phase IV zum Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit im perioperativen Rahmen sowie bei Traumata und eine Studie zur Anwendung des Arzneimittels in verschiedenen Mitgliedsstaaten (sog. Drug Utilisation Study – DUS) zur Bewertung der Wirksamkeit der nach Abschluss dieser Verfahren eingeführten Risikominimierungsmaßnahmen beauflagt.
   
   Bei der Auswertung der DUS im Jahr 2017 zeigte sich erhebliche Missachtung hinsichtlich der implementierten Risikominimierungsmaßnahmen, so wurden die Arzneimittel weiterhin bei kontraindizierten Patientenpopulationen angewendet. Daraus folgte im Oktober 2017 ein zweites Verfahren gemäß Artikel 107i der Richtlinie 2001/83/EG (EMEA/H/A-107i/1457). Dieses wurde mit Durchführungsbeschluss der Europäischen Kommission im Juli 2018 abgeschlossen und es wurden neue Risikominimierungsmaßnahmen eingeführt. Diese umfassten ein kontrolliertes Abgabesystem durch die Zulassungsinhaber, die Einführung zusätzlicher Warnhinweise auf der Packung und in der Fachinformation, die Versendung eines Rote-Hand-Briefes und die Durchführung einer weiteren Studie zur Arzneimittelanwendung (DUS). Diese sollte wiederum die Wirksamkeit der zusätzlichen, neu eingeführten Maßnahmen zur Risikominimierung überprüfen.
   
   Die Bewertung der Ergebnisse dieser Studie durch den PRAC hat nun ergeben, dass HES-haltige Infusionslösungen weiterhin außerhalb des zugelassenen Einsatzes angewendet werden, wobei sich die Ergebnisse stark zwischen den betrachteten Ländern unterscheiden. Dennoch führt der PRAC eine gesamteuropäische Bewertung durch. Nach einer mündlichen Anhörung (Oral Explanation) ist der PRAC zum Schluss gekommen, dass die 2018 eingeführten Risikominimierungsmaßnahmen eine sichere Anwendung HES-haltiger Infusionslösungen nicht gewährleisten und dass keine weiteren Maßnahmen oder deren Kombination geeignet und ausreichend erscheinen, den bestimmungsgemäßen Gebrauch und den Schutz der Patienten sicherzustellen. Der PRAC hat daraufhin das Ruhen HES-haltiger Arzneimittel zur Infusion in der gesamten EU empfohlen. Die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) hat sich nach einer weiteren mündlichen Anhörung dieser Empfehlung mit Mehrheitsbeschluss angeschlossen. Die Stellungnahme der CMDh wird nun an die EU-Kommission weitergeleitet, die eine rechtsverbindliche Entscheidung treffen wird, die in allen EU-Mitgliedsstaaten umgesetzt werden muss. Eine erneute Befassung des ständigen Ausschusses ist möglich und das Ruhen der Zulassungen kann bei Vorlage von robusten Daten zu einem positiven Nutzen-Risiko-Verhältnis und damit für den Beleg einer sicheren Anwendung von HES-haltigen Infusionslösungen aufgehoben werden.
   
   
   PRAC recommends suspending hydroxyethyl-starch solutions for infusion from the market
   
   
   
   Folien zur Präsentation PDF, 343KB, barrierefrei ⁄ barrierearm

TOP 5 Fälschungen von Arzneimitteln

Das PEI stellt die Fälle von Arzneimittelfälschungen und Arzneimitteldiebstählen, die Arzneimittel aus seinem Zuständigkeitsbereich betreffen und die seit der letzten Routinesitzung bekannt geworden sind, vor.

Das BfArM berichtet über die aktuellen Fälle von Arzneimittelfälschungen und Diebstählen aus seinem Zuständigkeitsbereich und gibt einen Überblick über die internationale Zusammenarbeit zur Minimierung dieser.

TOP 6 Verschiedenes

Termin nächste Routinesitzung Vorschlag: 15. November 2022

Abweichend vom Vorschlag ist als Termin für die nächste Routinesitzung Donnerstag, der 17. November 2022, geplant.

Der Vorsitzende

Anlagen