BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
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Änderung / Variations
Aufgaben
Änderungen in den Angaben und Unterlagen nach den §§ 22 - 24 AMG sind der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich unter Beifügung entsprechender Unterlagen anzuzeigen.
Die Anzeigen erfolgen entweder auf der Grundlage des Arzneimittelgesetztes oder der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008, der so genannten Variation Regulation.
Seit dem 04.08.2013 ist auch für rein national zugelassene Arzneimittel die Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 in der jeweils gültigen Fassung anzuwenden. Auf die Einreichung und Bewertung von Variations für rein nationale Zulassungen wird nach Inkrafttreten der Verordnung (EU) Nr. 712/2012 ab dem 04. August 2013 das Kapitel IIa der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 Anwendung finden.
Ausgenommen hiervon sind die folgenden Arzneimittel-Gruppen
zulassungspflichtige homöopathische Arzneimittel, die vor dem 1. Januar 1998 zugelassen worden sind oder als zugelassen galten,
Darüber hinaus sind nicht alle Änderungen von der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 erfasst, wie zum Beispiel die Änderung des Zulassungsinhabers. Derartige Änderungen sind weiterhin für alle Zulassungen gemäß § 29 AMG anzuzeigen.
Hinweise zur Einreichung von Variations
Gemäß den Vorgaben der Variation Regulation können bei einem Grouping mehrere Änderungen gemeinsam in einer Variation eingereicht werden. Die Einzeländerungen sind aber dennoch aufzuführen. Dies betrifft auch Einzeländerungen, die der gleichen Kategorie zuzuordnen sind. Vom BfArM wird vermehrt festgestellt, dass bei eingehenden Groupings die zusammengefassten Einzeländerungen nicht alle entsprechend den Vorgaben der Variation Regulation separat aufgeführt werden.
Das BfArM wird daher sein Verfahren dahingehend umstellen, dass für Neueinreichungen ab dem 01.08.2016 fehlende oder falsche Angaben in Bezug auf die Einzeländerungen grundsätzlich zur Invalidierung der Variation führen.
Zur Vermeidung von Invalidierungen fordert das BfArM die Antragsteller daher auf, die zur Einreichung anstehenden Variations auf diesen Aspekt der separaten Aufführung aller einzelnen Änderungen des Groupings zu überprüfen.
Seit dem 01. Januar 2010 ist die Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 der Europäischen Kommission vom 24. November 2008 anzuwenden. Diese sog. „Variation-Regulation“ regelt die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Human- und Tierarzneimitteln, welche auf dem Wege eines zentralen (CP) oder dezentralen Verfahrens (DCP) bzw. eines Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung (MRP) erteilt wurden und ersetzt damit die bisher geltenden EG-Verordnungen 1084/2003 und 1085/2003. Seit dem 04.08.2013 findet die „Variation-Regulation“ auch Anwendung für rein nationale Zulassungen.
Entsprechend der Vorgaben des Artikels 4 wird diese Verordnung durch die Kommissions-Leitlinie “Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures” ergänzt, welche detaillierte verfahrensrelevante Informationen abbildet. Weiter werden verschiedene Änderungstatbestände bereits bestehenden Kategorien einer Typ IA-, IB- oder Typ II-Variation zugeordnet, inklusive der Nennung - soweit möglich – der zu erfüllenden Bedingungen und der vorzulegenden Dokumentation.
Gemäß Art. 8 Abs. 1 Satz 2 der Verordnung (EU) Nr. 1234/2008, ist eine Voraussetzung für eine Variation vom Typ IA, dass die Mitteilung an die Zulassungsbehörde über die Durchführung einer Variation vom Typ IA innerhalb von zwölf Monaten nach der Durchführung der Änderung erfolgt. Erfolgt die Mitteilung zu einem späteren Zeitpunkt, sind die Voraussetzungen für eine Variation vom Typ IA nicht erfüllt. Variations vom Typ IA, die nicht innerhalb der 12-Monatsfrist gemäß Art. 8 Abs. 1 Satz 2 der Verordnung (EU) Nr. 1234/2008 beim BfArM eingereicht werden, werden vom BfArM als invalide abgelehnt. Die Änderungen sind als Variations vom Typ IB (by default) in derselben Kategorie erneut einzureichen.
Das jeweils aktuelle Variation-Antragsformular ist in Volume 2C der Notice to Applicants veröffentlicht:
Neben diesen Grundlagen sind aktuelle Informationen auf der Homepage des CMD(h)veröffentlicht:
Best Practice Guides for the Submission and Processing of Variations in Mutual Recognition Procedure
European Medicines Agency/ CMDh explanatory notes on Variation Application Form
Question & Answers – List for the Submission of Variations according to Commission Regulation (EC) 1234/2008
Abschaltung des Variationzweigs der PharmNet.Bund-Anwendung Änderungsanzeigen
Ab dem 26.10.2023 entfällt die bisher noch empfohlene zusätzliche elektronische Einreichung von Variations gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 über das PharmNet.Bund-Portal. Aufgrund BfArM-interner Weiterentwicklungen wird die Einreichung über das PharmNet.Bund-Portal nicht mehr benötigt und wird zum 26.10.2023 deaktiviert. Das Erstellen und Versenden von Änderungsanzeigen nach § 29 AMG und Meldungen bleibt davon unberührt und ist weiterhin über das PharmNet.Bund-Portal erforderlich.
Variations sind ab dem 26.10.2023 ausschließlich über das CESP-Portal einzureichen. Bitte beachten Sie, dass auch bereits angelegte, noch nicht versendete Variations ab diesem Zeitpunkt nicht mehr eingereicht werden können.
Kontaktaufnahme
Da in einigen Fällen eine Kontaktaufnahme des Antragstellers mit dem BfArM als RMS erforderlich ist, wurden folgende funktionale E-Mail-Adressen eingerichtet, um deren Verwendung wir in den spezifischen Fällen bitten:
Variation-grouping-IA-number@bfarm.de
– zur Beantragung einer gemeinsamen Typ IA-Verfahrensnummer desselben Antragsstellers, wenn mehrere Zulassungen (z.B. DE/H/0333 und DE/H/0444) von der oder denselben IA-Änderungen betroffen sind – vgl. CMD(h) Best Practice Guides for the Submission and Processing of Variations in Mutual Recognition Procedure, Kap. 1, Abschn. 6.
– zur Abklärung einer möglichen Zusammenfassung mehrerer Änderungen in einem Antrag im Vorfeld einer Einreichung, wenn die vorgeschlagene Konstellation nicht in Annex III der Variation Regulation bzw. in den CMDh "Examples for acceptable groupings for MRP/DCP products" aufgeführt ist.
Dispatch-Lists@bfarm.de – Zur Übermittlung der Dispatchliste nach Einreichung in allen betreffenden Mitgliedstaaten (CMS) wenn das BfArM der RMS ist.
Da ein Worksharing-Verfahren beim CMD(h) bzw. dem zuständigen CMD(h)-Mitglied beantragt werden muss, wird mit dem Antwortschreiben die zuständige Reference Authority mit der korrespondierenden Worksharingnummer mitgeteilt.
Hinweise zur Beachtung
Darüber hinaus bitten wir um Beachtung folgender Hinweise:
In dem Variation-Antragsformular ist die vollständige in Deutschland zugelassene Bezeichnung des Arzneimittels, der Zulassungsinhaber in Deutschland sowie die deutsche Zulassungsnummer zu nennen.
Bei textrelevanten Typ IA- bzw. Typ IB-Anträgen sind die deutschen Texte mit Überarbeitungsmarkierung bereits bei der Einreichung beizufügen.
Bei Typ II-Verfahren sind bei Einreichung - sofern betroffen - nur englische Texte (SPC/PIL/Labelling) mit Überarbeitungsmarkierung erforderlich. Die deutschen Texte werden hier erst in der nationalen Phase der Variation benötigt.
Bei IA- und IB-Anträgen muss jeweils der relevante Ausschnitt aus der „Guidelines on the details of the various categories of variations[…] ” für die beantragten Änderungen beigefügt werden, in dem die Erfüllung der genannten Bedingungen (wo erforderlich) und das Beifügen der erforderlichen Dokumentation durch Ankreuzen bestätigt wird.
Bei gleichzeitiger Einreichung von mehreren parallelen Anträgen sind die erforderlichen Unterlagen für jeden Einzelantrag getrennt voneinander einzureichen. Die Vorlage einer gemeinsamen Dokumentation für alle parallelen Anträge ist grundsätzlich nicht akzeptabel.
Im Fall der Anpassung der Produktinformation an ein Stufenplanverfahren bzw. eine Empfehlungen des PRAC bitten wir, auf unserer Webseite Liste der Stufenplanverfahren veröffentlichte Hinweise für pharmazeutische Unternehmer - sofern vorhanden - zu beachten.
Weitere regulatorische Informationen zur Einreichung
Am 03.05.2016 fand im BfArM ein Gespräch mit den Verbänden BAH, BPI und vfa im Rahmen eines Runden Tisches zur Validierung von Variations statt.
Um die Einreichungsqualität von Variations zu verbessern, wurde u.a. vereinbart, den Antragstellern Prüflisten für IA- und IB-Variations zur Verfügung zu stellen, mit denen im Vorfeld der Einreichung durch den Antragsteller selbst überprüft werden kann, ob die für die Validierung einer Variation wesentlichen Punkte berücksichtigt wurden. Es wird darauf hingewiesen, dass die Prüflisten lediglich eine Arbeitshilfe darstellen und keinen Anspruch auf Vollständigkeit erheben.
(Gültig für Arzneimittel, auf die die Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 in der jeweils gültigen Fassung nicht anzuwenden ist oder deren Änderungstatbestand nicht davon erfasst wird.)
Zusammenfassung
Im Rahmen einer nationalen Zulassung hat der Zulassungsinhaber gemäß § 29 AMG Änderungen in den Angaben und Unterlagen nach den §§ 22 – 24a und 25b AMG der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich unter Beifügung entsprechender Unterlagen anzuzeigen.
Weiterhin bestimmt das Arzneimittelgesetz, dass folgende Änderungen der Abschnitte der Fachinformation gemäß § 11a AMG, der Packungsbeilage gemäß § 10 AMG sowie der äußeren Umhüllung und der Kennzeichnung des Behältnisses gemäß § 10 AMG grundsätzlich zustimmungspflichtig sind:
der Anwendungsgebiete, soweit es sich nicht um die Hinzufügung einer oder Veränderung in eine Indikation handelt, die einem anderen Therapiegebiet zuzuordnen ist
der Dosierung
der Art und Dauer der Anwendung
eine Einschränkung der Gegenanzeigen
eine Einschränkung der Nebenwirkungen
eine Einschränkung der Wechselwirkungen
Darüber hinaus sind Änderungen der wirksamen Bestandteile (ausgenommen der arzneilich wirksamen Bestandteile) (s. § 29 (2a) Nr. 2 AMG), der zugelassenen in eine vergleichbare Darreichungsform (s. § 29 (2a) Nr. 3 AMG), in der Behandlung mit ionisierenden Strahlen (s. § 29 (2a) Nr. 3a AMG), im Zusammenhang mit erheblichen Änderungen des Herstellungsverfahrens, der Darreichungsform, der Spezifikation oder des Verunreinigungsprofils des Wirkstoffs oder des Arzneimittels, die sich deutlich auf die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Arzneimittels auswirken können, sowie jede Änderung gentechnologischer Herstellungsverfahren (s. § 29 (2a) Nr. 4 AMG) und der Packungsgröße (s. § 29 (2a) Nr. 5 AMG) zustimmungspflichtig.
Zustimmungspflichtige Änderungen dürfen erst vollzogen werden, wenn die zuständige Bundesoberbehörde zugestimmt hat.
Weitergehend ist gemäß § 29 (3) AMG für bestimmte Änderungen eine neue Zulassung zu beantragen.
Zur Einreichung einer nationalen Änderungsanzeige gemäß § 29 AMG steht dem Zulassungsinhaber das Verfahren der elektronischen Änderungsanzeige zur Verfügung.
Hinweise und Unterlagen zur elektronischen Änderungsanzeige
Um eine zügige Bearbeitung von Änderungsanzeigen zu gewährleisten, wird darum gebeten, Änderungsanzeigen über das PharmNet.Bund-Portal „elektronische Änderungsanzeigen" einzureichen.
Beachten Sie bitte auch bei der Verwendung dieser Anwendung die generellen Informationen zu nationalen Änderungsanzeigen.
Häufig auftretende Fehler
Die Änderungsanzeige ist nicht vom Zulassungsinhaber erstattet oder die Vollmacht des Zulassungsinhabers fehlt.
Bei Änderung des Herstellers wird seine Funktion nicht genannt (Freigabe, Herstellungsschritte).
Bei Änderung des Wirkstoffherstellers wird keine vollständige Adresse angegeben.
Bei Änderung einer Fachinformation für mehrere Arzneimittel wird diese nur für ein Arzneimittel vorgelegt.
Es wird keine Gegenüberstellung (bisher - geändert in) vorgelegt oder die Änderungen werden nicht in anderer geeigneter Weise kenntlich gemacht.
Bei Änderung von Packungsgrößen, Anwendungsgebieten, Herstellern, Wirkstoffen oder Hilfsstoffen wird nur ein Auszug angegeben. Zur sinnvollen Bearbeitung sind alle Packungsgrößen, der komplette Text der Anwendungsgebiete, alle Hersteller bzw. die vollständige Zusammensetzung des Arzneimittels nach Art und Menge anzugeben.
Die Änderung der Hilfsstoffe oder der Dauer der Haltbarkeit wird nur in der Dokumentation angegeben. Dies kann dazu führen, das die Änderung in der Datenbank AMIS nicht berücksichtigt wird. Bei der Änderung der Dauer der Haltbarkeit sollte auch die bisherige Dauer angegeben werden.
Elektronische Änderungsanzeigen
Für die Einreichung von Änderungsanzeigen und Variations beim BfArM steht den pharmazeutischen Unternehmen seit April 2007 die PharmNet.Bund-Anwendung „Elektronische Änderungsanzeigen“ zur Verfügung. Diese Anwendung ist mittlerweile ebenso akzeptiert wie etabliert und wird von Seiten der einreichenden Unternehmen in hohem und weiter zunehmendem Maße (ggf. ergänzend mit CESP) genutzt.
Seit dem 04.08.2013 wurden für die Bearbeitung elektronisch eingereichter Unterlagen über das PharmNet.Bund-Portal ermäßigte Gebühren erhoben. Die Gebührenreduzierung betrug für Variations des Typs IA 25%, für Typ IB-Variations 10% und für Typ II-Variations 5%. Anlass dieser Praxis war die damals laufende Evaluierung und Neukalkulation der AMG-Kostenverordnung, die sodann im März 2015 zu deren Novellierung führte. Die für die genannten Variations seither maßgeblichen Gebühren wurden gegenüber der bis dahin geltenden Kostenverordnung deutlich reduziert. Die laufende Bearbeitungspraxis zeigt, dass die aktuellen Gebührensätze für die Bearbeitung der Variations nunmehr kostendeckend sind. Aus diesem Grunde wurde die gestaffelte Ermäßigungspraxis mit Wirkung vom 15.07.2016 eingestellt.
Weitere Informationen zu den Anwendung, wie auch die Benutzerdokumentation und Hinweise zur Registrierung für das Verfahren finden Sie bei PharmNet.Bund
Allgemeine Informationen zur Einreichung von Antragsunterlagen in elektronischem Format befinden sich unter eSubmission
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