1. Allgemeine Beschlüsse

1.1. Feststellung der Beschlussfähigkeit

Der Ausschuss war mit 10 anwesenden Mitgliedern beschlussfähig.

1.2. Annahme der Tagesordnung

Die Tagesordnung wurde ohne Ergänzungen angenommen.

1.3. Interessenerklärung/Verschwiegenheit

Die Mitglieder legten Interessenskonflikte schriftlich (per Email) offen.

1.4. Annahme des Ergebnisprotokolls der 80. Sitzung 65.1.11-4123.1-80

Das Protokoll wurde angenommen.

1.5. Allgemeine Informationen

Keine.

2. Berichte aus den Arzneibuchgremien

2.1. Berichte aus den Kommissionen

Entfallen, da keine Sitzungen stattgefunden haben.

2.2. Berichte aus den Experten- und Arbeitsgruppen

• Chairs of Chemical Groups (PCM)
• Antibiotics (7)
• Inorganic chemistry (9)
• Organic Chemistry – synthetic products (10A)
• Organic Chemistry – synthetic products (10B)
• Organic Chemistry – synthetic products (10C)
• Organic Chemistry – synthetic products (10D)
• Organic Chemistry – natural products (11)
• Capillary electrophoresis (CE)
• Chromatographic separation techniques (CST)
• Heavy metals (HM)
• General Methods (MG)
• Procedure 4 (P4)
• Second Identification (SIT)
• Spectroscopy and Data Analysis (SDA)
• General Methods (MG)
• Vitamins (VIT)

Der Ausschuss nahm die Berichte zur Kenntnis.

3. Änderungsanträge zu DAB-Monographien und Ph.Eur.-Monographien

3.1. Kupfer(I)-oxid 3716.2724

In dem Entwurf wird folgende Identitätsprüfung beschrieben:

A. In einem Reagenzglas werden 50 mg Substanz mit 2 ml verdünnter Salzsäure R versetzt. Die Mischung wird mit 50 mg Hydroxylaminhydrochlorid R versetzt und gut geschüttelt. Nach dem Dekantieren wird der klare Überstand mit 1 ml Cuproinlösung RN versetzt. Nach kurzem Schütteln färbt sich die untere, organische Phase pink-violett.
Wird die Prüfung mit 50 mg Kupfer(II)-oxid RN anstelle von 50 mg Substanz durchgeführt, entsteht ein türkisfarbener Überstand und eine deutlich weniger pink gefärbte organische, untere Phase.
Der Ausschuss regt an, die Gegenprobe mit Kupfer(II)-oxid RN zu streichen und die Prüfung wie folgt zu formulieren:
A. In einem Reagenzglas werden 50 mg Substanz mit 2 ml verdünnter Salzsäure R versetzt. Die Mischung wird mit 50 mg Hydroxylaminhydrochlorid R versetzt und gut geschüttelt. Nach dem Dekantieren wird der klare Überstand mit 1 ml Cuproinlösung RN versetzt. Nach kurzem Schütteln färbt sich die untere, organische Phase pink-violett. Der Überstand darf nicht türkis gefärbt sein.

4. Europäische Monographien zur nationalen Stellungnahme

4.1. 5.27. Comparability of alternative analytical procedures PA/PH/Exp. MG/T (18) 23 ANP

Seite 3, “Data Evaluation”, Zeile 41-43: Die Ausführungen zum „Case 3“ sollten wie folgt ergänzt werden:
Case 3: there is little difference between the mean results of the two procedures, but the confidence interval goes outside the upper equivalence margin. Equivalence is rejected. However, there is a good chance that it will be possible to demonstrate equivalence by performing additional experiments, to narrow the confidence interval.

4.2. Brivaracetam PA/PH/Exp. P4/T (20) 15 ANP

Seite 1, „Identification“, Zeile 26: Derr Verweis auf die Verunreinigung B sollte um den Hinweis ergänzt werde, dass es sich um das Enantiomer von Brivacetam handelt.
Seite 2, „Stereoisomeric purity“, Zeile 18: Die Verunreinigung A wird mit 2.50% begrenzt. Die Angabe 2.5% wäre hier ausreichend.
Seite 4, „Related Substances“, Zeile 16: In der Eignungsprüfung wird eine Auflösung von mindestens 2.1 gefordert. Die Angabe 2.0 sollte hier ausreichen.
Seite 4, „Related Substances“, Zeile 22: Die Summe der Verunreinigungen wird mit 0.30% begrenzt. Die Angabe 0.3% wäre hier ausreichend.:
Grundsätzlich stellt sich die Frage, ob beide HPLC erforderlich sind. Können mit der Prüfung Stereoisomeric purity möglicherweise auch jene Verunreinigungen erfasst werden, die mit der Prüfung auf Related Substances erfasst werden?

4.3. Brivaracetam injection or infusion PA/PH/Exp. P4/T (20) 18 ANP

Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 19-29: Die Identifizierung erfolgt unter anderem per Dünnschichtchromatographie. In der Stoffmonographie und in der Monographie für die Tabletten wird die IR.Spektroskopie genutzt. Hier sollte geprüft werden ob die Identitätsprüfungen harmonisiert werden können.
Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 27: Für die Dünnschichtchromatographie wird eine Trocknungszeit vorgegeben. Es ist fraglich, ob dies erforderlich ist, zumal der Ammoniak der mobilen Phase vermutlich nicht innerhalb der vorgegebenen 1-2 Minuten abdampfen wird.
Seite 2, „Related Substances“, Zeile 29-31: Die angegebenen Retentionszeiten der Verunreinigungen unterscheiden sich von den Angaben in der Stoffmonographie. Da sich die Methoden in den Monographien nicht unterscheiden wären vergleichbare Angaben zu erwarten.
Seite 2, „Related Substances“, Zeile 34: In der Eignungsprüfung wird eine Auflösung von mindestens 2.1 gefordert. Die Angabe 2.0 sollte hier ausreichen.
Seite 2, „Related Substances“, Zeile 40-44: Für die Verunreinigungen wird ein Grenzwert von 0.50 % für die Summe der Verunreinigungen D und E, sowie eine Grenze von 0.80% für die Gesamtsumme aller Verunreinigungen angegeben. Hier wären Grenzen von 0.5 % und 0.8% ausreichend.
Seite 3, „Related Substances“, Zeile 1-20: Die Verunreinigungen D und E sind in dem beigefügten Chromatogramm (Abb. 3142.-1.) nicht vertreten. Hier wäre ein repräsentatives Chromatogramm sinnvoll.

4.4. Brivaracetam oral solution PA/PH/Exp. P4/T (20) 17 ANP

Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 19-29: Die Identifizierung erfolgt unter anderem per Dünnschichtchromatographie. In der Stoffmonographie und in der Monographie für die Tabletten wird die IR.Spektroskopie genutzt. Hier sollte geprüft werden ob die Identitätsprüfungen harmonisiert werden können.
Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 27: Für die Dünnschichtchromatographie wird eine Trocknungszeit vorgegeben. Es ist fraglich, ob dies erforderlich ist, zumal der Ammoniak der mobilen Phase vermutlich nicht innerhalb der vorgegebenen 1-2 Minuten abdampfen wird.
Seite 2, „Related Substances“, Zeile 13: Es wird eine andere Säulentemperatur angegeben, als in den anderen Brivaracetam Monographien. Warum sind die abweichenden Bedingungen erforderlich?
Seite 2, „Related Substances“, Zeile 19-27: Der Verlauf des Gradienten unterscheidet sich von dem Gradienten der Brivaracetam Monographien. Warum wird hier nicht der gleiche Gradient verwendet?
Seite 2, „Related Substances“, Zeile 34: In der Eignungsprüfung wird eine Auflösung von mindestens 2.1 gefordert. Die Angabe 2.0 sollte hier ausreichen.

4.5. Brivaracetam tablets PA/PH/Exp. P4/T (20) 16 ANP

Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 28: Für die Identifizierung wird die IR Spektroskopie herangezogen. Hier sollten mehr Informationen zu den relevanten Banden aufgenommen werden. Es fehlen z.B. die Angaben zu den Carbonylbanden des Wirkstoffes.
Seite 2, „Related Substances“, Zeile 34: In der Eignungsprüfung wird eine Auflösung von mindestens 2.1 gefordert. Die Angabe 2.0 sollte hier ausreichen.
Seite 2, „Related Substances“, Zeile 40-44: Für die Verunreinigungen wird ein Grenzwert von 0.20 % für die Summe der Verunreinigungen D und E, sowie eine Grenze von 0.70% für die Gesamtsumme aller Verunreinigungen angegeben. Hier wären Grenzen von 0.2 % und 0.8% ausreichend.

4.6. Chloroxylenol PA/PH/Exp. 10A/T (18) 172 ANP

Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 33-35: Neben der IR Spektroskopie wird auch noch das Chromatogramm der Gehaltsbestimmung herangezogen. Hier sollte geprüft werden ob die IR-Spektroskopie möglicherweise ausreichend ist.
Seite 2, „Related Substances“, Zeile 13: Die relative Retention von Verunreinigung C wird mit „about 0.92“ angegeben. „about 0.9“ wäre hier ausreichend.
Seite 2, „Related Substances“, Zeile 40-42: Die Grenzen für Verunreinigung A (0.5%9 und Verunreinigung B (0.4%) sind recht hoch bemessen. In der entsprechenden Monographie des DAC sind beide Verunreinigungen mit je 0.2% begrenzt.
Seite 3, „Tetrachloroethylene“, Zeile 43-47: Die Begrenzung für Tetrachloroethylen mit 0.4% erscheint sehr hoch. Tetrachloroethylen ist krebserregend. Es sollte geprüft werden ob ein niedrigerer Grenzwert erforderlich ist.

4.7. Etonogestrel PA/PH/Exp. 10B/T (21) 55 ANP

Seite 1, „Characters“, Zeile21: Die Angaben zur Löslichkeit sollten um ein unpolares Lösemittel (z.B. Heptan) ergänzt werden.
Seite 2, „Related Substances“, Zeile 1-6: In der Tabelle des Gradienten fehlt der isokratische Schritt zu Beginn der Chromatographie.

4.8. Hypromellose acetate succinate PA/PH/Exp. CEL/T (18) 10 ANP

Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 25: Für die IR-Spektroskopie wird die ATR vorgegeben. Es ist unüblich derartige Vorgaben in den Monographien zu machen. Ist dies hier zwingend erforderlich?

4.9. Fingolimod hydrochloride PA/PH/Exp. P4/T (21) 54 ANP

Der Ausschuss weist darauf hin, dass der neue Stil, mit dem Änderungen in den Entwürfen markiert werden, das Kommentieren der Entwürfe erschwert. Gerade kleinere Änderungen sind inzwischen nur noch schwer aufzufinden. Die alte Form der Markierung war weitaus lesefreundlicher.

4.10. Raltegravir potassium tablets PA/PH/Exp. P4/T (21) 19 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.11. Raltegravir potassium chewable tablets PA/PH/Exp. P4/T (21) 20 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.12. Phenoxymethylpenicillin PA/PH/Exp. 7/T (22) 6 ANP

Seite 3, „Related Substances“, Zeile 17-18: Verunreinigung G coeluiert mit einem der Isomere der Verunreinigung E. In dem Entwurf wird dieses recht umständlich formuliert. Hier wäre es sinnvoller, die Vorgabe wie folgt zu machen:
- Sum of impurity E (sum of isomers) and impurity G: maximum 1.0 per cent
Die Information zum Coeluieren der Verunreinigungen E und G sollten bei den Angaben der relativen Retentionen erfolgen.

4.13. Calcium levofolinate hydrate PA/PH/Exp. 11/T (22) 5 ANP

Seite 3, „Related Substances“, Zeile 1-25: Verunreinigung I wird nicht vollständig von einem weiteren Peak abgetrennt. Es stellt sich die Frage, wie diese beiden Verunreinigungen korrekt quantifiziert werden sollen.

4.14. Calcium folinate hydrate PA/PH/Exp. 11/T (22) 4 ANP

Seite 3, „Related Substances“, Zeile 1-25: Verunreinigung I wird nicht vollständig von einem weiteren Peak abgetrennt. Es stellt sich die Frage, wie diese beiden Verunreinigungen korrekt quantifiziert werden sollen.

4.15. Dapsone PA/PH/Exp. 11/T (21) 58 ANP

Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 28-30: Im Rahmen der Identifizierung per IR-Spektroskopie soll die Substanz erforderlichenfalls in Aceton gelöst werden. Da Dapson zwei Aminogruppen aufweist, könnte dieses mit dem Aceton reagieren und Artefakte bilden. Hier wäre es sinnvoll auf ein anderes Lösemittel zurückzugreifen.

4.16. Fenticonazole nitrate PA/PH/Exp. 11/T (21) 62 ANP

Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 31-38: Die zweite Identifizierungsreihe enthält eine Prüfung mittels UV-Vis Spektroskopie. Die erforderlichen Geräte sind in der Regel in Apothekenlaboren nicht verfügbar. Hier sollte die SIT Gruppe beauftragt werden die zweite Identifizierung zu überarbeiten.
Seite 3, „Related Substances“, Zeile 1-20: In dem abgebildeten Chromatogramm (Abb. 1211.-1.) fehlt die Verunreinigung E. Für die Knowledge Database sollte ein Chromatogramm gewählt werden, das auch diese Verunreinigung zeigt.

4.17. Ropinirole hydrochloride PA/PH/Exp. 10D/T (21) 59 ANP

Seite 3, „Related Substances“, Zeile 30: Die Tabelle für den Gradienten enthält einen Fehler. Im letzten Schritt des Gradienten müsste die Angabe zur mobilen Phase 28 -> 60 lauten.

4.18. Zopiclone PA/PH/Exp. 10D/T (21) 39 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.19. Bromperidol PA/PH/Exp. 10B/T (21) 84 ANP

Seite 2, „IDENTIFICATION“, Zeile 9-12: Im Zuge der Revision wurde die zweite Identifizierungsreihe gestrichen. Für die Identifizierung wird noch die IR-Spektroskopie sowie ein nasschemischer Aufschluss für den Nachweis des Broms verwendet. Hier wäre es sinnvoller, die Bestimmung des Schmelzpunktes als zweite Prüfung in der Monographie zu belassen und dafür die aufwendigere nasschemische Prüfung zu streichen.
Seite 3, „Related Substances“, Zeile 16-20: In der Tabelle für den Gradienten der HPLC fehlt der Isokratische Schritt zu Beginn der Chromatographie.
Seite 3, „Related Substances“, Zeile 31-33: Im Rahmen der Eignungsprüfung wird eine Auflösung von mindestens 1.5 zwischen den Peaks der Verunreinigungen E und F gefordert. Unter Berücksichtigung des Chromatogramms (Abb: 1178.-1.) erscheint fraglich, ob diese Auflösung tatsächlich erreicht wird.

4.20. Bromperidol decanoate PA/PH/Exp. 10B/T (21) 88 ANP

Seite 2, „IDENTIFICATION“, Zeile 9-12: Für den Anwender wäre es hilfreich, wenn die nasschemische Prüfung ersetzt würde. Denkbar wäre es im Rahmen der chromatographischen Reinheitsprüfungen auch Haloperidoldecanoat als Referenz einzusetzen, da der Bromnachweis im Wesentlichen Bromperidol und Haloperidol voneinander unterscheiden soll.
Seite 3, „Related Substances“, Zeile 16-20: In der Tabelle für den Gradienten der HPLC fehlt der Isokratische Schritt zu Beginn der Chromatographie.
Seite 3, „Related Substances“, Zeile 31-33: Im Rahmen der Eignungsprüfung wird eine Auflösung von mindestens 1.5 zwischen den Peaks der Verunreinigungen K und E gefordert. Unter Berücksichtigung des Chromatogramms (Abb: 1178.-1.) erscheint fraglich, ob diese Auflösung tatsächlich erreicht wird.

4.21. Flunitrazepam PA/PH/Exp. 10B/T (22) 17 ANP

Seite 3, „Related Substances“, Zeile 36: Verunreinigung C ist mit einem großen Korrekturfaktor versehen. Die Angaben zum reporting threshold sollten daher um die Aussage „except impurity C“ ergänzt werden.

4.22. Trimethoprim PA/PH/Exp. 10A/T (18) 207 ANP

Seite 3, „Related Substances“, Zeile 39: Die Säulenlänge sollte mit 0.10 m angegeben werden.
Seite 4, „Related Substances“, Zeile 1-8: In dem abgebildeten Chromatogramm (Abb. 0060.-1.) treten zum Ende noch verschiedene Verunreinigungen auf es erscheint sinnvoll den letzten Schritt des Gradienten um 2 Minuten zu verlängern um eine Laufzeit von 15 Minuten zu erreichen.

4.23. Croscarmellose sodium PA/PH/Exp. CEL/T (21) 28 ANP

Seite 2, “Microbial contamination”, Zeile 34-38: Der Ausschuss hinterfragte die Notwendigkeit der Spezifikation im Rahmen der Monographie, da die Anforderungen bereits im Allgemeinen Kapitel 5.14 festgelegt sind.
Die Monographie entspricht diesbezüglich allerdings den Vorgaben der allgemeinen Monographie „Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung“. Dort ist explizit festgelegt, dass in den Einzelmonographien Akzeptanzkriterien zur mikrobiologischen Qualität angegeben werden, wenn eine solche Kontrolle erforderlich ist.

4.24. Carmellose calcium PA/PH/Exp. CEL/T (21) 6 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

5. Verschiedenes

5.1. Termin für die nächste Beratung

Der Termin für die nächste Beratung wird per DFN-Terminplaner abgestimmt.

Der Vorsitzende und der Sekretär weisen darauf hin, dass das Ergebnisprotokoll in einer folgenden Beratung diskutiert, möglicherweise geändert und endgültig verabschiedet wird.