1. Allgemeine Beschlüsse

1.1. Feststellung der Beschlussfähigkeit

Der Ausschuss war mit 8 anwesenden Mitgliedern beschlussfähig.

1.2. Annahme der Tagesordnung

Die Tagesordnung wurde angenommen.

1.3. Interessenerklärung/Verschwiegenheit

Die Ausschussmitglieder legten ihre Interessen schriftlich offen.

1.4. Annahme des Ergebnisprotokolls der 84. Sitzung 65.1.11-4123.1-84

Das Protokoll wurde angenommen.

1.5. Annahme des Ergebnisprotokolls der 85. Sitzung 65.1.11-4123.1-85

Das Protokoll wurde angenommen.

1.6. Allgemeine Informationen

Der Ausschuss wurde über die aktuellen personellen Veränderungen im Fachgebiet Arzneibuch informiert.

2. Berichte aus den Arzneibuchgremien

2.1. Berichte aus den Kommissionen

- Ph. Eur. Kommission
Outcome of the 175th session of the EPC, March 2023
List of texts adopted at the March 2023 session of the EPC
Outcome of the 176th session of the EPC, June 2023
List of texts adopted at the June 2023 session of the EPC
Aus der 175. und 176. Sitzung der Ph. Eur. Kommission wurde mündlich berichtet. Der Ausschuss nahm die Berichte zu Kenntnis.

2.2. Berichte aus den Experten- und Arbeitsgruppen

• Chairs of Chemical Groups (PCM)
• Antibiotics (7)
• Inorganic chemistry (9)
• Organic Chemistry – synthetic products (10A)
• Organic Chemistry – synthetic products (10B)
• Organic Chemistry – synthetic products (10C)
• Organic Chemistry – synthetic products (10D)
• Organic Chemistry – natural products (11)
• Capillary electrophoresis (CE)
• Chromatographic separation techniques (CST)
• Heavy metals (HM)
• General Methods (MG)
• Procedure 4 (P4)
• Second Identification (SIT)
• Spectroscopy and Data Analysis (SDA)
• General Methods (MG)
• Vitamins (VIT)

Aus den Expertengruppen wurde mündlich berichtet. Der Ausschuss nahm die Berichte zu Kenntnis.

3. Änderungsanträge zu DAB-Monographien und Ph.Eur.-Monographien

3.1. Vorschlag zur Überarbeitung der allgemeinen Methode 2.4.30 3716.2756

Die beschriebene Gaschromatographie zur Bestimmung von Ethylenglycol und Diethylenglycol in ethoxylierten Substanzen arbeitet ohne Derivatiserungsreagenzien. Aufgrund der hohen Siedetemperaturen von Ethylenglykol und Diethylenglycol sind für die Methode recht hohe Temperaturen erforderlich. Die Monographie Etofenamat nutzt eine GC Methode mit Derivatisierung. Diese kann mit deutlich niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden. Der Ausschuss regt an, eine vergleichbare Methode in 2.4.30 aufzunehmen.

3.2. Request for Revision of Ph. Eur. Monograph 0430 Propylene Glycol Tischvorlage

Dem Ausschuss lag ein Revisionsvorschlag zum Test „Oxidierende Substanzen“ in der Monographie vor.
Der Test auf „Oxidierenden Substanzen“ wird durch eine Titration mit Natriumthiosulfat-Lösung durchgeführt, nachdem eventuell vorhandene oxidierende Substanzen zugesetztes Iodid zu Iod oxidiert haben. Die marktübliche Qualität allerdings frei von oxidierenden Substanzen, so dass nach Zusatz von Stärke-Lösung keine Blau-Färbung beobachtet wird. Bei der Titration ist somit kein Umschlag zu beobachten. Es wird vorgeschlagen die Beschreibung der Prüfung an die allgemeine Methode 2.5.30 anzupassen:
To 10 mL add 5 mL of water R, 2 mL of potassium iodide solution R and 2 mL of dilute sulfuric acid R and allow to stand in a ground-glass-stoppered flask protected from light for 15 min.
Add 1 mL of starch solution R and titrate with 0.05 M sodium thiosulfate until any produced starch-iodine colour disappears. Carry out a blank determination.
Not more than 0.2 mL of 0.05 M sodium thiosulfate is required.
Der Ausschuss stimmte zu, den Revisionsvorschlag an das EDQM weiterzuleiten.

4. Europäische Monographien zur nationalen Stellungnahme

4.1. Revision of the titles of monographs on medicinal products containing a chemically defined active substance present as a salt PA/PH/SG (23) 6 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Dokument.

4.2. Rosuvastatin zinc tetrahydrate PA/PH/Exp. 10B/T (23) 19 ANP

Seite 1, Zeile 15: Die Monographie beschreibt das Tetrahydrat, während die molare Masse für die wasserfreie Substanz angegeben wird. Letzteres entspricht allerdings der Vorgabe im Style Guide, derzufolge diese Angabe immer für die wasser- und lösemittelfreie Substanz erfolgt.
Seite 2, „Enatiomeric Purity“, Zeile 9 & Seite 4, „Related Substances”, Zeile 15/16: Die Angaben für die Retentionszeit von Rosuvastatin weicht in beiden Methodenbeschreibungen von den entsprechenden Angaben in der Monographie Rosuvastatin Calcium ab. Da die Methoden in beiden Monographien identisch sind, sollten die Angaben harmonisiert werden.
Seite 2, „Enatiomeric Purity“, Zeile 13/14: Für die Eignungsprüfung wird die Auflösung zwischen den Peaks von Rosuvastatin und Verunreinigung G herangezogen. Aufgrund der deutlich unterschiedlichen Peakgrößen wäre es sinnvoller das Peak-Tal-Verhältnis zu bestimmen.
Seite 5, „Impurities“, Zeile 10-18: Die Bezeichnung der Verunreinigung B weicht von den Angaben zu der entsprechenden Verunreinigung in der Monographie Rosuvastatin Calcium ab. Hier sollten in beiden Monographien die gleichen Bezeichnungen gewählt werden.

4.3. Etravirine tablets PA/PH/Exp. P4/T (21) 36 ANP

Seite 4, “Dissolution”, Zeile 4: Die Schreibweise des Reagenzes „Sodium laurilsulfate R“ ist ungewöhnlich. Gebräuchlicher ist die die Schreibweise „Lauryl-„. Die Schreibweise „Lauril-„ bzw. „Laurilsulfat“ entspricht allerdings dem INN. Texte, in denen noch die Schreibweise „Lauryl-“ vorkommt, werden entsprechend angepasst sobald sie revidiert werden.

4.4. Dapagliflozin propylene glycol monohydrate PA/PH/Exp. P4/T (19) 47 ANP

Seite 1, “Definition”, Zeile 18/19: Die Definition beschreibt den Stoff als Solvat mit (2S)-Propan-1,2-diol und Wasser. Sofern es sich bei dem Lösemittel tatsächlich um (2S)-Propan-1,2-diol handelt, sollte eine geeignete Prüfung auf optische Reinheit erfolgen.
Seite 4, „Related Substances“, Zeile 22/23: Für die Eignungsprüfung wird die Auflösung zwischen den Peaks von Dapagliflozin und Verunreinigung A herangezogen. Aufgrund der deutlich unterschiedlichen Peakgrößen wäre es sinnvoller das Peak-Tal-Verhältnis zu bestimmen.

4.5. Dapagliflozin propylene glycol tablets PA/PH/Exp. P4/T (21) 29 ANP

Seite 1, “Content”, Zeile 13: Die Grenzen für den Gehalt werden mit 93,5% bis 105,0% angegeben. Von Seiten der Qualitätsassessoren wird die Substanz als stabil angesehen und daher Grenzen von 95,0% bis 105,0% empfohlen.

4.6. Olodaterol hydrochloride PA/PH/Exp. P4/T (21) 26 ANP

Seite 2, “Enatiomeric Purity”, Zeile 27: Für die Eignungsprüfung wird die Auflösung zwischen den Peaks von Olodaterol und Verunreinigung A herangezogen. Aufgrund der deutlich unterschiedlichen Peakgrößen wäre es sinnvoller das Peak-Tal-Verhältnis zu bestimmen.

4.7. Dicloxacillin sodium monohydrate PA/PH/Exp. 7/T (19) 45 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.8. Procainamide hydrochloride PA/PH/Exp. 11/T (23) 60 ANP

Seite 1, “Characters”, Zeile 29: Unter den Angaben zur Löslichkeit der Substanz sind nur polare Lösemittel aufgelistet. Hier sollten Angaben zur Löslichkeit in unpolaren Lösemitteln (z.B. Heptan) ergänzt werden.
Seite 2, „Related Substances“, Zeile 41-43: Gemäß dem abgebildeten Chromatogramm (Abb. 0567.-1.) tritt die letzte Verunreinigung nach etwa 25 Minuten auf. Die Chromatographie wird danach noch über mehrere Gradientenschritte weitergeführt. Da in dem betreffenden Zeitfenster keine Peaks mehr auftreten, stellt sich die Frage, welche Funktion diese haben.

4.9. Ivermectin PA/PH/Exp. 7/T (22) 40 ANP

Seite 1, “Content”, Zeile 45: Die Angaben für den Gehalt werden auf die wasserfreie Substanz bezogen. Neben Wasser lässt werden über die Monographie auch Ethanol und Formamid bestimmt. Entsprechend sollte die Angabe zum Gehalt bezogen auf die wasser- und lösemittelfreie Substanz erfolgen.
Seite 2, „Related Substances“, Zeile 28-35: In dem abgebildeten Chromatogramm ist die Zuordnung der Peaks mit der Retentionszeit zwischen 40 und 45 Minuten nicht ganz nachvollziehbar.
Die Hauptpeaks in diesem Bereich sind nicht durch eine vertikale Linie getrennt. Stattdessen wird die Integration in einer Weise durchgeführt, die darauf schließen lässt, dass eine andere Verunreinigung zwischen diesen Peaks eluiert. Die Peaknummer "9" weist die Verunreinigungen K+N zu und befindet sich zwischen den beiden Peaks im Beispielchromatogramm. Die relative Retentionszeit von 1,4 der Peaks, die auf die Verunreinigungen K+N zurückzuführen sind, deutet allerdings darauf hin, dass diese Verunreinigungen koeluieren.
Wenn möglich sollten die Peaks im Beispielchromatogramm eindeutig und getrennt zugeordnet werden. Auch die relativen Retentionszeiten sollten für die einzelnen Peaks angegeben werden.

4.10. Chlorhexidine digluconate solution PA/PH/Exp. 10B/T (23) 65 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.11. Cinnarizine PA/PH/Exp. 10B/T (23) 7 ANP

Seite 2, “Related substances”, Zeile 45/46: Für die Eignungsprüfung wird die Auflösung zwischen den Peaks von Cinnarizin und Verunreinigung B herangezogen. Aufgrund der deutlich unterschiedlichen Peakgrößen wäre es sinnvoller das Peak-Tal-Verhältnis zu bestimmen.
Seite 4, “Assay”, Zeile 40-46: Die Titration mit Indikator wurde durch eine potentiometrische Titration ersetzt. Der Vorteil der geänderten Methode ist nicht ersichtlich. Die neue Methode erfordert das Neutralisieren des Lösemittels. Hierfür sind deutlich größere Mengen des Indikators Naphtolbenzein erforderlich, als vorher benötigt wurden.

4.12. Trimetazidine dihydrochloride PA/PH/Exp. 10B/T (23) 9 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.13. Topiramate PA/PH/Exp. 10D/T (22) 40 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.14. Dextromethorphan hydrobromide monohydrate PA/PH/Exp. 11/T (23) 32 ANP

Der Ausschuss katte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.15. Amiodarone hydrochloride PA/PH/Exp. 11/T (20) 40 ANP R1

Seite 1, “Impurity H” Zeile 46ff: Die Verunreinigung H wird mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie bestimmt. In der Literatur sind GC Methoden beschrieben, die für diese Bestimmung geeigneter erscheinen. Da die Prüfung „Impurity H“ nicht Teil der aktuellen Revision war, wird ein Request for Revision vorbereitet.
Seite 4, “Iodides”, Zeile 28ff: Die Konzentrationen von Salzsäure und Kaliumjodat, von Molarität in g/L umgerechnet. Die neuen Angaben sind für den Anwender eher verwirrend. Die Angabe „0.1 M hydrochloric acid“ ist gebräuchlicher als die neue Angabe „10.3 g/L hydrochloric acid“.

4.16. Baclofen PA/PH/Exp. 11/T (17) 63 ANP R2

Seite 1, “Content”, Zeile 34: Der Gehalt wird mit 99.0-101.0% begrenzt. Die Substanz kann bis zu 1% Verunreinigungen enthalten. Werden diese bei der Titration alle miterfasst, oder müssten sie bei der Festlegung der Untergrenze berücksichtigt werden?

4.17. Doxapram hydrochloride monohydrate PA/PH/Exp. 11/T (23) 53 ANP

Seite 2, “Related substances”, Zeile 39: Für die Eignungsprüfung wird unter anderem die Auflösung zwischen den Peaks von Verunreinigung B und Doxapram herangezogen. Das abgebildete Chromatogramm zeigt, dass die Auflösung deutlich größer ist, als die geforderten 3.0. Hier sollte eine Anforderung gewählt werden, die die tatsächlich erreichten Werte berücksichtigt.
Seite 3, “Related substances”, Zeile 5: Für die Summe aller Verunreinigungen ist ein Grenzwert von 0.5 % festgelegt. Angesichts der Tatsache, dass lediglich Verunreinigungen mit jeweils maximal 0.10% in der Substanz auftreten dürfen, stellt sich die Frage, ob diese Grenze durch Chargendaten begründet wurde.

4.18. Pirfenidone tablets PA/PH/Exp. P4/T (20) 9 ANP R1

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.19. 2.2.47. Capillary electrophoresis PA/PH/Exp. CE/T (16) 1 ANP

Seite 2, “General Prinziples”, Zeile 24: Statt “number of theoretical plates“ sollte im Text durchgehen „apparent number of theoretical plates“ angegeben werden.

4.20. Sodium calcium edetate hydrate PA/PH/Exp. 10D/T (16) 26 ANP R1

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.21. Charcoal, activated PA/PH/Exp. 9/T (23) 20 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.22. Pentobarbital sodium PA/PH/Exp. SIT/T (23) 24 ANP

Seite 1, “Identification”, Zeile 31: Für Identifizierung A wird der Schmelzpunkt von Pentobarbital bestimmt. Dieser wird mit 132°C angegeben. Hier sollte stattdessen ein Temperaturbereich angegeben werden.

4.23. Dosulepin hydrochloride PA/PH/Exp. SIT/T (23) 21 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.24. Amitriptyline hydrochloride PA/PH/Exp. SIT/T (23) 23 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.25. Clomipramine hydrochloride PA/PH/Exp. SIT/T (23) 22 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.26. Caspofungin acetate PA/PH/Exp. 7/T (17) 7 ANP R4

Seite 1, “Definition”, Zeile 34: In der Definition wird die Substanz als Diacetat bezeichnet. Es sollte geprüft werden, ob der Titel der Monographie entsprechend angepasst werden muss.

4.27. Vancomycin hydrochloride PA/PH/Exp. 7/T (23) 30 ANP

Seite 2, “Vancomycin B and related substances”, Zeile 43: Die Durchflussrate wird mit „0.30 ±.0.02 mL/min“ angegeben. Der Zusatz „±.0.02 mL/min“ kann entfallen.

4.28. Starches, hydroxyethyl PA/PH/Exp. CRB/T (23) 41 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.29. Sorafenib tosilate PA/PH/Exp. 17/T (22) 10 ANP

Seite 3, “Related substances”, Zeile 21: Für die Verunreinigungen E, I und J ist ein Grenzwert von 0.13% angegeben. Dieser Wert ist äußerst ungewöhnlich. Hier sollte der Grenzwert entweder auf 0.15% oder auf 0.10% geändert werden.

4.30. Brivaracetam PA/PH/Exp. P4/T (23) 9 ANP

Seite 2, “Stereoisomeric purity”, Zeile 16: Für die Eignungsprüfung wird unter anderem die Auflösung zwischen den Peaks von Verunreinigung A und Brivarazepam herangezogen. Das abgebildete Chromatogram zeigt, dass die Auflösung deutlich größer ist, als die geforderten 2.0. Hier sollte eine Anforderung gewählt werden, die die tatsächlich erreichten Werte berücksichtigt.
Seite 3, „Related substances“, Zeile 44-47: In einer Fußnote wird das geeignete Vorgehen zur Bereitung der Referenzlösungen (d), (e), (f) und (g) ausführlich beschrieben. Sofern die Angaben für die korrekte Herstellung dieser Lösungen wichtig sind, sollten diese in die Methodenbeschreibung übernommen werden.

4.31. Doxylamine hydrogen succinate PA/PH/Exp. 10C/T (23) 17 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.32. Sorbitol, liquid, partially dehydrated PA/PH/Exp. CRB/T (23) 24 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.33. Atropine sulfate monohydrate PA/PH/Exp. 11/T (23) 47 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.34. Methylene Chloride PA/PH/Exp. 10D/T (23) 54 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.35. Ropinirole Hydrochloride PA/PH/Exp. 10D/T (21) 59 ANP R2

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

5. Verschiedenes

5.1. Termin für die nächste Beratung

Der Termin wurde auf den 15. April 2024 festgelegt. Die Sitzung findet im BfArM in Bonn statt.

Der Vorsitzende und der Sekretär weisen darauf hin, dass das Ergebnisprotokoll in einer folgenden Beratung diskutiert, möglicherweise geändert und endgültig verabschiedet wird.