1. Allgemeine Beschlüsse

1.1 Feststellung der Beschlussfähigkeit

Der Ausschuss war mit 13 anwesenden Mitgliedern beschlussfähig.

1.2 Annahme der Tagesordnung und Tischvorlage

Die Tagesordnung wurde angenommen. Es wurde beschlossen TOP 4 und TOP 5 vor TOP 3 zu behandeln.

1.3 Interessenerklärung/Verschwiegenheit

Die Anwesenden wurden darüber aufgeklärt, dass die Beratungen des Ausschusses vertraulich sind. Interessenskonflikte wurden gemäß §10 der Geschäftsordnung der Deutschen Arzneibuch-Kommission und ihrer Gremien vom 17. 07. 2009 offengelegt.

1.4 Annahme des Ergebnisprotokolls der 86. Sitzung

Das Protokoll wurde ohne Änderungen angenommen.

2. Berichte aus den Arzneibuchgremien

2.1 Berichte aus den Kommissionen

2.2.1 Ph.Eur.- Kommission (177. und 178. Sitzung) mündlich

2.2.2 DAB-Kommission mündlich

Es wurde mündlich aus der 177. und 178. Sitzung der Europäischen Arzneibuchkommission, sowie von der 29. Sitzung der DAB Kommission berichtet.

2.2 Berichte aus den Experten- und Arbeitsgruppen mündlich

2.2.3 Group 7 (Antibiotics)

2.2.4 Group 9 (Inorganic Chemistry)

2.2.5 Group 10A (Organic chemistry)

2.2.6 Group 10B (Organic chemistry)

2.2.7 Group 10D (Organic chemistry)

2.2.8 CE WP (Capillary Electrophoresis)

2.2.9 CST WP (Chromatographic separation techniques)

2.2.10 SDA WP (Spectroscopy and Data Analysis)

2.2.11 SIT WP (Second identification test)

Es wurde mündlich aus den Gruppen 7, 9, 10A, 10B, 10D, CST und SDA berichtet.

3. Europäische Monographien zur nationalen Stellungnahme

3.1 2.5.42. N-Nitrosamines in active substances and medicinal products (20542) PA/PH/SG (20) 68 ANP

Seite 1, Zeile 15 ff.: Die Angaben zur Validierung der beschriebenen Methoden sind missverständlich für die Anwender. Insbesondere für die Prüfung von Arzneimittel wird in der Regel eine Validierung erforderlich sein. Durch die Erläuterungen zu den Methoden kann allerdings der Eindruck entstehen, dass die Validierung entfallen kann.
Seite 2, „Table 2.5.42.-2.“ Zeile 8: Die Tabelle listet die Parameter auf, die für eine Validierung heranzuziehen sind. Unter anderem wir hier die „Reproducibility“ angegeben. Die Reproducibility bezieht sich auf die Präzision zwischen verschiedenen Laboren. Korrekt wäre hier der Begriff „Repeatability“.

3.2 Salicylic acid (0366) PA/PH/Exp. 10A/T (23) 6 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

3.3 Ethylmorphine hydrochloride dihydrate (0491) PA/PH/Exp. 11/T (23) 78 ANP

Seite 1, „Identification“, Zeile 36: Der Titel der Monographie wurde in „Ethylmorphine hydrochlorid dihydrate“ geändert. Die Bezeichnung der CRS für die Identifizierung lautet „ethylmorphine hydrochloride CRS“. Konsequenterweise sollte die Bezeichnung „ethylmorphine hydrochlorid dihydrate CRS“ lauten.

3.4 Remifentanil hydrochloride (2644) PA/PH/Exp. 10B/T (23) 63 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

3.5 Aluminium hydroxide, hydrated, for adsorption (1664) PA/PH/Exp. 9/T (21) 37 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

3.6 Homatropine hydrobromide (0500) PA/PH/Exp. 11/T (23) 77 ANP

Seite 1, „Identification“, Zeile 34-37: Für die Identitätsprüfung wird der Schmelzpunkt des Pikrates bestimmt. Da diese Prüfung für die Durchführung im Apothekenlabor vorgesehen ist, sollte die SIT-Gruppe beauftragt werden eine Alternative zu finden, die ohne die Verwendung von Prikrinsäure auskommt.

3.7 Lamivudine (2217) PA/PH/Exp. P4/T (23) 25 ANP

Seite 5, „Impurities“, Zeile 43: Bei Verunreinigung D handelt es sich um das Enantiomer des Lamivudins. In der Bezeichnung der Verunreinigung sollte der Hinweis „Lamivudine enantiomer“ ergänzt werden.

3.8 Ropivacaine hydrochloride monohydrate (2335) PA/PH/Exp. P4/T (23) 26 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

3.9 Rotigotine (3014) PA/PH/Exp. P4/T (23) 27 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

3.10 Sitagliptin phosphate monohydrate (2778) PA/PH/Exp. P4/T (23) 28 ANP

Seite 5, „Impurities“, Zeile 16: Bei Verunreinigung A handelt es sich um das Enantiomer des Sitagliptins. In der Bezeichnung der Verunreinigung sollte der Hinweis „Sitagliptin enantiomer“ ergänzt werden.

3.11 Tapentadol hydrochloride (3035) PA/PH/Exp. P4/T (23) 29 ANP

Seite 6, „Impurities“, Zeile 8: Bei Verunreinigung A handelt es sich um das Enantiomer des Tapentadols. In der Bezeichnung der Verunreinigung sollte der Hinweis „Tapentadol enantiomer“ ergänzt werden.

3.12 Lacosamide (2992) PA/PH/Exp. P4/T (23) 24 ANP

Seite 5, „Impurities“, Zeile 8: Bei Verunreinigung A handelt es sich um das Enantiomer des Lacosamids. In der Bezeichnung der Verunreinigung sollte der Hinweis „Lacoseamide enantiomer“ ergänzt werden.

3.13 Nicotine ditartrate dihydrate (2599) PA/PH/Exp. 11/T (23) 86 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

3.14 Etodolac (1422) PA/PH/Exp. 10D/T (23) 41 ANP

Seite 1, „Identifizierung“, 39: Die Dünnschichtchromatographie für Prüfung C gibt als stationäre Phase TLC silica gel GF254 plate R vor. Da TLC Platten mit Gips als Bindemittel schwierig zu beschaffen sind, sollte die SIT-gebeten werde die Prüfung zu überarbeiten.

3.15 Escitalopram (2758) PA/PH/Exp. 10B/T (23) 73 ANP

Escitalopram oxalate (2733) PA/PH/Exp. 10B/T (23) 64 ANP
Seite 7, „Impurities“, Zeile 32 / Seite 6, „Impurities“, Zeile 35: Bei Verunreinigung K handelt es sich um das Enantiomer des Escitaloprams. In der Bezeichnung der Verunreinigung sollte der Hinweis „Escitalopram enantiomer“ ergänzt werden.

3.16 Pregabalin (2777) PA/PH/Exp. 10C/T (23) 32 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

3.17 Esomeprazole magnesium dihydrate (2787) PA/PH/Exp. 10C/T (23) 29 ANP

Esomeprazole magnesium trihydrate (2372) PA/PH/Exp. 10C/T (23) 30 ANP
Seite 3, „Related Substances“, Zeile 28-40: Im Entwurf Esomeprazole magnesium trihydrate ist ein falsches Chromatogramm abgebildet. Statt des Chromatogramms der Prüfung auf verwandte Substanzen wurde unter Figure 2372.-2 das Chromatogramm der Prüfung Enantiomeric purity abgebildet.

3.18 Esomeprazole sodium (2923) PA/PH/Exp. 10C/T (23) 31 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

3.19 Levetiracetam (2535) PA/PH/Exp. 10B/T (23) 74 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

3.20 Fluconazole (2287) PA/PH/Exp. 10B/T (23) 108 ANP

Seite 1, „Related substances“, Zeile 41: Die Herstellung der Referenzlösung (a) wird beschrieben. Allerdings kommt diese bei der Auswertung der Methode nicht zum Einsatz.
Seite 2. „Related substances“, Zeile 43: Für die Bestimmung anderer Verunreinigungen als B und C soll die Konzentration von Fluconazole in Referenzlösung (b) verwendet werden. Für die Herstellung dieser Referenzlösung wird eine CRS verwendet, für die kein Gehalt an Fluconazol festgelegt ist. Referenzlösung (B) ist daher für quantitative Zwecke nicht geeignet.
Die Methodenbeschreibung sollte gründlich überprüft werden, ob die Bezüge zu den Referenzlösungen an allen Stellen korrekt sind.

3.21 Nitrendipine (1246) PA/PH/Exp. 10B/T (23) 109 ANP

Seite 2, „Related substances“, Zeile 23/24: Die Einwaage für die Testlösung wird mit 20 mg angegeben. Da die Testlösung für eine quantitative Bestimmung genutzt wird, muss die Einwaage mit 20.0 mg angegeben werden.

3.22 Clopidogrel hydrogen sulfate (2531) PA/PH/Exp. 10C/T (23) 33 ANP

Seite 1, „Definition“, 19: Bei der Substanz handelt es sich um ein Hydrogensulfat. Die chemische Bezeichnung in der Definition benennt allerdings ein Sulfat. Die Bezeichnung sollte korrigiert werden.
Seite 1, „Enatiomeric purity“ Zeile 41: Die Einwaage der Substanz für die Testlösung wird mit 0.100 g angegeben. Angesichts der zahlreichen Nachkommastellen erscheint es sinnvoller, die Einwaage in Milligramm anzugeben.
Seite 2, „Enatiomeric purity“ Zeile 19-20: Bei der Berechnung soll das Verhältnis der Peakfläche der Verunreinigung C (Clopidogrel Enantiomer) zu der Summe der Peakflächen von Clopidogrel und den Verunreinigungen B und C erfolgen. Es ist nicht erkennbar, warum Verunreinigung B in die Berechnung mit einbezogen wird, da es sich hier nicht um ein Stereoisomer des Clopidogrel handelt.

3.23 Rivaroxaban (2932) PA/PH/Exp. 10B/T (23) 76 ANP

Seite 5, „Impurities“, Zeile 19: Bei Verunreinigung A handelt es sich um das Enantiomer des Rivaroxabans. In der Bezeichnung der Verunreinigung sollte der Hinweis „Rivaroxaban enantiomer“ ergänzt werden.

3.24 Indometacin (0092) PA/PH/Exp. 10A/T (23) 65 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

3.25 Amlodipine besilate (1491) PA/PH/Exp. 11/T (24) 3 ANP

Seite 2, „Impurity I“, Zeile 26: In der Methodenbeschreibung ist für den Autosampler eine Temperatur von 10°C vorgegeben werden. Sofern dieses aufgrund der Stabilität der Test- und Referenzlösungen erforderlich ist, sollte ein Hinweis angegeben werden, dass diese kühl zu lagern sind.
Seite 5, „Related Substances“, Zeile 16: Für die Eignungsprüfung wird eine Auflösung von mindestens 2 zwischen den Peaks der Verunreinigungen B und G gefordert. Angesichts der relativen Retentionen von 0.21 (Imp G) und 0.25 (Imp B) ist fraglich, ob diese Auflösung erreicht werden kann.

3.26 Felodipine (1013) PA/PH/Exp. SIT/T (23) 36 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

3.27 Sufentanil citrate (1269) PA/PH/Exp. 10B/T (22) 47 ANP

Sufentanil (1569) PA/PH/Exp. 10B/T (22) 46 ANP
Seite 2, „Related Substances“, Zeile 26: Für die Eignungsprüfung wird eine Auflösung von 1.5 zwischen den Peaks der Verunreinigungen E und F gefordert. In dem abgebildeten Chromatogramm (Abb. 1266.-1.) ist erkennbar, dass die beiden Peaks nicht vollständig getrennt sind. Hier wäre es sinnvoller das Peak-Tal-Verhältnis zu bestimmen.

3.28 Clopidogrel besilate (2790) PA/PH/Exp. 10C/T (23) 43 ANP

Seite 1, „Identification“, Zeile 43: Für die Identifizierung des Besilats wird eine HPLC Prüfung genutzt. Es sollte geprüft werden, ob das Besilat über die IR-Spektroskopie bereits ausreichend identifiziert wird. In diesem Fall könnte Prüfung D entfallen.

3.29 Zanamivir hydrate (2611) PA/PH/Exp. 10C/T (23) 44 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

3.30 L-Malic acid (3143) PA/PH/Exp. 10D/T (22) 23 ANP R1

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

3.31 Codergocrine mesilate (2060) PA/PH/Exp. 11/T (23) 97 ANP

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4. Requests for revisions

4.1 Revisionsvorschlag für die Monographie Flurazepam Monohydrochlorid (0905) 7416.2779

In der Monographie wird Fluorid mittels der Grenzprüfung 2.4.5. bestimmt und begrenzt. Die Methode nutzt eine spezielle Destillationsapparatur, mit deren Hilfe Fluorid, als Hexafluorkieselsäure, von störenden Fremdionen abgetrennt wird. Die Bestimmung des Fluorids erfolgt im Anschluss kolorimetrisch.
Auf die Prüfung 2.4.5 wird aktuell nur noch in der Monographie Flurazepam Monohydrochloride verwiesen. In den Monographien anderer Stoffe, die in der Vergangenheit auf 2.4.5. verwiesen hatten, kommt inzwischen eine fluoridsensitive Elektrode zum Einsatz. Auch die USP lässt die Bestimmung in der Monographie Flurazepam Hydrochloride mit einer fluoridselektiven Elektrode durchführen.
Der Ausschuss schlägt vor die Monographie Flurazepam Monohydrochloride zu überarbeiten und die Bestimmung von Fluorid mittels fluoridselektiver Elektrode (2.2.36) durchzuführen.
Im Anschluss kann die Methode 2.4.5 gestrichen werden. Auch das Reagenz Tetrachlorethan R kann entfallen, da es nur in 2.4.5 zum Einsatz kommt.
Ein Request for Revision wird an das EDQM geschickt.

5. DAB Monographien

5.1 Revision der DAB Monographie Campherspiritus 7416.2780

Die Identitätsprüfung B verwendet Kaliumdichromat als Reagenz. Die Prüfung wird durch die Identitätsprüfung C aus der Ph.Eur. Monographie Ethanol 96% ersetzt, welche ohne problematische Reagenzien durchführbar ist.
Die Prüfungen „Höhersiedende Substanzen“, „Methanol“ und „2-Propanol“ werden gestrichen. Die DAB Monographie Campherspiritus beschreibt eine Zubereitung. Alle Bestandteile müssen den Anforderungen der entsprechenden Stoffmonographien des Europäischen Arzneibuches entsprechen. Höhere Alkohole, Methanol und 2-Propanol werden durch die Monographie Ethanol 96% begrenzt. Eine erneute Prüfung auf diese Verunreinigungen ist nicht erforderlich.
Der Entwurf der überarbeiteten Monographie wird im Bundesanzeiger zur Anhörung veröffentlicht.

5.2 Überarbeitung Methodenteil des DAB 7416.2781

Der Methodenteil des DAB soll überarbeitet werden. Methoden, die nicht mehr zur Anwendung kommen, sollen gestrichen werden.
N 2.1.1 Reagenzgläser: Die allgemeinen Vorschriften und das Kapitel 2.1.5 des Europäischen Arzneibuches enthalten bereits ausreichende Vorgaben zu Reagenzgläsern. N 2.1.1 kann daher entfallen.
Sinnvoll wäre ggf. eine Ergänzung der Ph.Eur. mit Angaben zur erforderlichen Glasqualität.
N 2.1.2 Cassiakolben: Cassiakolben dienten früher zur Gehaltsbestimmung von ätherischen Ölen. Hierfür ist in Ph.Eur. 2.8.12 Essential oils in herbal drugs eine Methode beschrieben. Cassiakolben kommen im Arzneibuch nicht mehr zu Einsatz. Sofern der Ausschuss pharmazeutische Biologie zustimmt, kann N 2.1.2 entfallen.
N 2.1.3 Thermometer: Das Kapitel enthält Vorgaben zur Auswahl der Thermometer sowie zur Nachprüfung der Thermometeranzeige über den Eispunkt.
Die Vorgaben sind nicht mehr zeitgemäß. Üblicherweise werden Thermometer regelmäßig geeicht. Auch die Vorgaben zur Auswahl des Thermometers sind nicht erforderlich. Das Kapitel N 2.1.3 kann entfallen.
N 2.2.2 Siedetemperatur: Es gibt keine Verweise mehr auf die DAB Methode. Sofern eine Bestimmung der Siedetemperatur vorgesehen ist, verweisen Monographien auf die Methode in Ph.Eur. 2.2.12. Die Methode N 2.2.2 kann daher entfallen.
N 2.4.1 Ammonium: Die Ph.Eur. beschreibt mit 2.4.1 Ammonium - Methode B eine Prüfung, die auf der gleichen Reaktion beruht und daher N 2.4.1 ersetzen kann. Allerdings verwendet die Ph.Eur. Methode Mangan-Silber-Papier R als Indikator, während die DAB Methode rotes Lackmuspapier R nutzt. Rotes Lackmuspapier R ist für den Anwender praktischer, da es käuflich erworben werden kann, während Mangan-Silber-Papier R selber hergestellt werden muss. Der Ausschuss regt an N 2.4.1 nicht zu streichen.
Nach Beratung in den Fachausschüssen wird die Liste der zur Streichung vorgesehenen Methoden im Bundesanzeiger veröffentlicht.

5.3 Überarbeitung Reagenzienteil des DAB 7416.2782

Folgende Reagenzien des DAB werden nicht mehr verwendet und sind zur Streichung vorgesehen:
Bromphenolblau Mischindikator Lösung RN
Harpagid RN
Iod-Lösung RN
Kupfer(II)-oxid RN
Natriumhydroxid Lösung (4 mol · l−1) RN
Pinoresinol RN
Resorcin Lösung RN
Salidrosid RN
Siliciumdioxid RN
Nach Beratung in den Fachausschüssen wird die Liste der zur Streichung vorgesehenen Reagenzien im Bundesanzeiger veröffentlicht.

6. Verschiedenes

7. Termin für die nächste Beratung

Die nächste Beratung findet am 9. Juli 2024 per Webex statt.

Der Vorsitzende und der Sekretär weisen darauf hin, dass das Ergebnisprotokoll in einer folgenden Beratung diskutiert, möglicherweise geändert und endgültig verabschiedet wird.