1. Allgemeine Beschlüsse

1.1. Feststellung der Beschlussfähigkeit

Der Ausschuss war mit 10 von 15 anwesenden Mitgliedern beschlussfähig.

1.2. Annahme der Tagesordnung

Die Tagesordnung wurde ohne Änderungen angenommen.

1.3. Interessenerklärung/Verschwiegenheit

Die Ausschussmitglieder legten Interessenskonflikte schriftlich offen.

1.4. Annahme des Ergebnisprotokolls der 78. Sitzung 65.1.11-4123.1-78

Das Ergebnisprotokoll wurde ohne Änderungen angenommen.

1.5. Allgemeine Informationen

2. Berichte aus den Arzneibuchgremien

2.1. Berichte aus den Kommissionen

- Ph. Eur. Kommission
Summary of Decisions taken at the 171st Session of the Commission PA/PH (21) 9
Der Ausschuss nahm den Bericht zur Kenntnis.

2.2. Berichte aus den Experten- und Arbeitsgruppen

• Chairs of Chemical Groups (PCM)
• Antibiotics (7)
• Inorganic chemistry (9)
• Organic Chemistry – synthetic products (10A)
• Organic Chemistry – synthetic products (10B)
• Organic Chemistry – synthetic products (10C)
• Organic Chemistry – synthetic products (10D)
• Organic Chemistry – natural products (11)
• Capillary electrophoresis (CE)
• Chromatographic separation techniques (CST)
• Heavy metals (HM)
• General Methods (MG)
• Procedure 4 (P4)
• Second Identification (SIT)
• Spectroscopy and Data Analysis (SDA)
• General Methods (MG)
• Vitamins (VIT)

Der Ausschuss nahm die Berichte zur Kenntnis.

3. Änderungsanträge zu DAB-Monographien und Ph.Eur.-Monographien

3.1. DAB Kupfer(I)-oxid - Laborbericht

Dem Ausschuss lag ein Laborbericht mit dem Entwurf einer DAB-Monographie für Kupferoxid vor. Die Monographie wurde ausgearbeitet, da der Stoff in einigen anthroposophischen Fertigarzneimitteln auf dem deutschen Markt Verwendung findet. Die Identifizierung erfolgt über zwei nasschemische Farbreaktionen. Im Rahmen der Reinheitsprüfungen werden Sulfat (300ppm) und Blei (100ppm) begrenzt. Die Gehaltsbestimmung erfolgt mittels komplexometrischer Titration.
Der Ausschuss regte an, den Grenzwert für Blei entsprechend der vorliegenden Chargendaten niedriger zu fassen.
Der Ausschuss stimmte zu, den Entwurf zur Kommentierung im Bundesanzeiger zu veröffentlichen.

4. Europäische Monographien zur nationalen Stellungnahme

4.1. Saxagliptin monohydrate PA/PH/Exp. P4/T (19) 48

Seite 1, “PRODUCTION”, Zeile 20-23: Der Abschnitt “PRODUCTION“ fordert, dass die Substanz durch ein stereoselektives Herstellungsverfahren produziert, die Bildung potenzieller stereoisomerer Verunreinigungen berücksichtigt und Verfahren zur angemessenen Kontrolle dieser Verunreinigungen eingeführt wird.

Der Abschnitt „PRODUCTION“ sollte in dieser Form gestrichen werden. Wenn stereoisomere Verunreinigungen für die Qualität des Stoffes relevant sind, sollte ein geeignetes Prüfverfahren (z.B. Optische Drehung oder eine stereoselektive HPLC) im Abschnitt „TESTS“ beschrieben und geeignete Grenzwerte festgelegt werden.

Seite 1, „Appearance“, Zeile 25: Die Substanz wird beschrieben als „white or almost white powder, which may contain lumps.“. Die letzte Angabe ist überflüssig und kann entfallen.

Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 28: Identifizierung B verweist auf die Wasserbestimmung (2.5.12). Dies ist nur erforderlich, wenn andere Hydrate oder das wasserfreie Saxagliptin neben dem Monohydrat am Markt verfügbar sind.

Seite 1, „Related Substances“, Zeile 40-42: Für die Referenzlösung (c) werden drei verschiedene Referenzsubstanzen verwendet. Hier wäre es sinnvoll, wenn eine kombinierte CRS mit allen drei Verunreinigungen verfügbar wäre.

Seite 2, „Related Substances“, Zeile 1-6: Mobile Phase A und Mobile Phase B enthalten die gleiche Menge an Trifluoressigsäure. Da sich der Anteil an Wasser in beiden mobilen Phasen deutlich unterscheidet, sollte die Menge der Trifluoressigsäure an dem Wasseranteil der mobilen Phasen orientieren. Dies sollte stabilere Resultate bei der Chromatographie zur Folge haben.

Seite 2, „Related Substances“, Zeile 36: Für Verunreinigung A wird ein Korrekturfaktor von 0.7 angegeben. Auf dem abgebildeten Chromatogramm (Abb. 3136.-1.) Verunreinigung A nur unzureichend von Verunreinigung B getrennt. Für die Anwendung eines Korrekturfaktors sollte die Trennung deutlich besser sein.

Seite 2, „Related Substances“, Zeile 45: Der Grenzwert für die Summe der Verunreinigungen wird mit „maximum 0.50 per cent“ angegeben. Eine Grenze von 0.5 % wäre hier ausreichend.

4.2. Mirabegron PA/PH/Exp. P4/T (19) 58

Seite 2, „Enantiomeric purity and impurity B“, Zeile 16: Der Grenzwert für Verunreinigung B wird mit „maximum 0.10 per cent“ angegeben. Für spezifizierte Verunreinigungen wäre eine Grenze von „maximum 0.1 per cent“ ausreichend.

Seite 2, „Enantiomeric purity and impurity B“, Zeile 17: Bei Verunreinigung A handelt es sich um das Enantiomer von Mirabegron. Dies sollte in der Monographie erwähnt werden.

Seite 4, „Impurities E,F,G“, Zeile 34: In der mobilen Phase A wird Natriumperchlorat R als Ionenpaarreagenz eingesetzt. Angesichts der brand- und explosionsfördernden Eigenschaften der Perchlorate stellt sich die Frage, warum nicht TFA verwendet wurde.

Seite 5, „Impurity H“, Zeile 30 ff: Bei Verunreinigung H handelt es sich um Benzol. Für die Bestimmung von Benzol in Arzneistoffen steht mit 2.4.24 eine allgemeine Methode zur Verfügung. Es sollte geprüft werden, ob die Methode aus dem Monographieentwurf tatsächlich erforderlich ist, oder ob auf die Methode 2.4.24 verwiesen werden kann.

Seite 7, „Impurity I“, Zeile 22-24: Es sollte geprüft werden ob ob ein numerischer Grenzwert ("maximal 30 ppm") angemessener wäre als ein Vergleich der Peakflächen.

4.3. 2.3.35. Osmolality PA/PH/Exp. MG/T (21) 4

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.4. Cholesterol PA/PH/Exp. VIT/T (19) 40

Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 36: Die Substanz wird in Apotheken für die Rezeptur verwendet. Eine zweite Identifizierungsreihe mit apothekengeeigneten Prüfmethoden ist erforderlich.
Seite 3, „LABELLING“, Zeile 10-13: Laut DEFINITION darf der Substanz ein geeignetes Antioxidans zugesetzt werden. Entsprechend dem Technical Guide müsste dieses auf dem Label vermerkt werden.

4.5. Ampicillin sodium PA/PH/Exp. 7/T (21) 59

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.6. Tazobactam PA/PH/Exp. 7/T (19) 34

Seite 1, „Production“, Zeile 27-32: Der vorgeschlagene Text entspricht nicht mehr dem aktuellen Stand der Diskussion über Nitrosamine in Arzneistoffen. Hier sollte der aktuelle Wortlaut übernommen werden, der auch in den Sartanmonographien Anwendung findet.

Seite 1, „Solubility“, Zeile 35/36: Die Löslichkeit in einem unpolaren Lösemittel wie Heptan sollte mit aufgenommen werden.

4.7. Thiopental sodium and sodium carbonate PA/PH/Exp. 10A/T (13) 22

Seite 2, „Related Substances“, Zeile 1: Es ist vorgesehen die Anmerkung „Prepare the solutions immediately before use” zu streichen. Die Verunreinigungen der Substanz sind teilweise instabil, so dass es sinnvoll wäre den Hinweis beizubehalten.

Seite 3, „Related Substances“, Zeile 2-20: Verunreinigung E ist Thioharnstoff. dieser wir durch die Säule nicht zurückgehalten und daher auch zur Bestimmung des Totvolumens verwendet. Die HPLC Methode ist daher nicht geeignet um Thioharnstoff angemessen als Verunreinigung zu bestimmen. Hier sollte eine andere Methode für die Bestimmung von Thioharnstoff ausgearbeitet werden.

4.8. Promazine hydrochloride PA/PH/Exp. 10A/T (21) 9

Seite 2, „Related Substances“, Zeile 16-17: Die Pufferlösung wird mit Ammoniak R auf einen pH von 10.8 eingestellt. Es ist zu erwarten, dass dies zu einem extrem zügigen Nachlassen der Leistung der meisten Säulen führen wird. Dies dürfte vermutlich auch die Änderungen der Elutionsreihenfolge erklären, die in Zeile 42 beschrieben wird. Hier wäre es sinnvoll eine robustere, materialschonendere Methode zu entwickeln.

4.9. Flumetasone pivalate PA/PH/Exp. 10B/T (19) 158

Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 38/39: Die Prüfung A gibt vor, nötigenfalls die Substanz in Aceton R zu lösen und diese Lösung dann auf dem Wasserbad einzudampfen. Hier ist fraglich, ob es wirklich erforderlich ist, die Verwendung eines Wasserbades vorzuschreiben.

4.10. Ether PA/PH/Exp. 10D/T (18) 53

Seite 3, „Volatile impurities“, Zeile 11: Für die Verunreinigungen wird nur eine Elutionsreihenfolge angegeben. Für die Zuordnung der Peaks wäre es hilfreich, wenn auch Angaben zur relativen Retention gemacht werden.

4.11. Lysine acetate PA/PH/Exp. 10D/T (21) 33

Seite 3, ”Ninhydrin-positive substances”, Zeile 18-20: Die Vorgabe “Run a program suitable for the determination of physiological amino acids.” ist nicht erforderlich, da dies ein übliches Standardvorgehen ist.

Seite 3, ”Ninhydrin-positive substances”, Zeile 22: Für die Eignungsprüfung soll die Auflösung zwischen Isoleucin und Verunreinigung A herangezogen werden. Verunreinigung A ist nicht Bestandteil der verwendeten Referenzlösung.

Seite 3, “Ammonium“, 42ff: Ammonium wird mit der gleichen Methode bestimmt wie die Ninhydrin-positiven Substanzen. Die Prüfungen sollten daher direkt nacheinander beschrieben werden.

4.12. Rutoside trihydrate PA/PH/Exp. 11/T (21) 36

Seite 2, „Related Substances“, Zeile 40ff: Die Chromatogramme aus Abb. 1795.-1 und Abb. 1795.-2 passen nicht zu dem beschriebenen Gradienten. Zudem unterscheiden sich die Retentionszeiten der Peaks deutlich voneinander, so dass die Chromatogramme möglicherweise mit unterschiedlichen Methoden aufgezeichnet wurden.

4.13. Prednisone PA/PH/Exp. 10B/T (21) 63

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.14. Nicardipine hydrochloride PA/PH/Exp. SIT/T (21) 34

Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 47: Als Sprühreagenz wird Iodoplatinat verwendet. Hier sollte geprüft werden ob Dragendorffs Reagenz eine günstiger Alternative darstellt.

4.15. Methylprednisolone acetate PA/PH/Exp. SIT/T (21) 19

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.16. Betamethasone valerate PA/PH/Exp. SIT/T (21) 38

Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 36: Die Prüfung A gibt vor, nötigenfalls die Substanz in Dichlormethan R zu lösen und diese Lösung dann auf dem Wasserbad einzudampfen. Hier ist fraglich, ob es wirklich erforderlich ist, die Verwendung eines Wasserbades vorzuschreiben.

4.17. Ketoconazole PA/PH/Exp. SIT/T (21) 37

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.18. Prednisolone PA/PH/Exp. SIT/T (21) 20

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.19. Sildenafil citrate PA/PH/Exp. SIT/T (21) 36

Der Ausschuss hatte keine Kommentare zu dem Entwurf.

4.20. Indometacin PA/PH/Exp. SIT/T (21) 35

Seite 1, „IDENTIFICATION“, Zeile 29: Die Bestimmung des Schmelzpunktes im Zuge der Identifizierung scheint unnötig. Die IR-Spektroskopie solle hier ausreichend sein.

5. Verschiedenes

5.1. Termin für die nächste Beratung

Der Termin wird über den DFN-Terminplaner abgestimmt. Der Vorsitzende und der Sekretär weisen darauf hin, dass das Ergebnisprotokoll in einer folgenden Beratung diskutiert, möglicherweise geändert und endgültig verabschiedet wird.