01.03.2023	02.03.2023
Beginn	10:00 Uhr	10:00 Uhr
Ende	17:00 Uhr	17:00 Uhr

Tagungsart: Videokonferenz // Webex-Meeting

1 Allgemeine Beschlüsse

1.1 Verfahrensregelungen

• Mitgliedschaft im Ausschuss
• Interessenbekundung
• Vertraulichkeit
• Feststellung der Beschlussfähigkeit
• Anträge zur Tagesordnung
• Annahme der Tagesordnung

Der Vorsitzende eröffnet die 143. Beratung des Ausschusses Analytik der Deutschen Homöopathischen Arzneibuch-Kommission und begrüßt die Teilnehmenden.

Der Vorsitzende stellt die Beschlussfähigkeit des Ausschusses fest.
Er verweist auf die Vertraulichkeit der Sitzung und die bereits per E-Mail zugesandte Interessenerklärung, welche ausgefüllt an das BfArM zurückzusenden ist, wenn zu Tagesordnungspunkten besondere Interessen bestehen.

Die Tagesordnung (SharePoint-Version 6, Stand 28.02.2023) wird mit folgender Änderung angenommen: Die Tagesordnungspunkte (TOP) 2.3 und 5.5, werden am zweiten Tag besprochen.
Tagesordnung und Arbeitspapiere werden über Webex und SharePoint zur Verfügung gestellt.

1.2 Annahme der Niederschrift der 142. Beratung des Ausschusses Analytik am 15. und 16. November 2022

2. Entwurf vom 24.02.23

• Kommentar vom 20.01.23
• Kommentar vom 22.01.23
• Kommentar vom 23.01.23
• Kommentar vom 24.02.23

Das Protokoll wird einstimmig angenommen (s. auch TOP 6.1).

2 Arzneibuchgremien

2.1 Bericht über die 174. Beratung der Ph.-Eur.-Kommission am 22. und 23. November 2022

mündlich

2.2 Bericht über die 26. Beratung der HAB-Kommission am 25. Januar 2023

(s. auch TOP 6.1)
mündlich

2.3 Bericht über die Telekonferenz der HOM WP am 01.02.2023 im Zusammenhang mit der Über- bzw. Erarbeitung von Spezifikationen für Schwermetallverunreinigungen (s. auch TOP 5.5)

mündlich

In dem Zusammenhang:
Minutes der TK inkl. Anhängen

Der Ausschuss nimmt die Berichte unter TOP 2.1 bis 2.3 zur Kenntnis.

3 Europäische Monographien zur nationalen Stellungnahme

4 Änderungsanträge für das Europäische Arzneibuch

5 Europäische Dokumente

5.1 Semi-quantitative HPTLC-Pilotprojekte

5.1.1 Arnica montana ex planta tota for homoeopathic preparations (2580)

• Chargendaten für 3c-Urtinktur und Information zur Flavonoid-DC, 22.02.23
• Überprüfung der HPTLC-Methode (Identität und semi-quantitative Bestimmung), 22.02.23 - Überprüfung der HPTLC-Methode (Identität und semi-quantitative Bestimmung), 27.02.23
  Im Ausschuss wurde die in der HOM WP vorgeschlagene HPTLC-Methode für die Identitätsprüfung und semi-quantitative Bestimmung beziehungsweise den TMI (Test on Minimum Intensity) mit Urtinkturen der Vorschriften 1.1.5, 1.1.7 und 1.5.1 verschiedener Hersteller und aus Ausgangsmaterial unterschiedlicher Herkunft und aus unterschiedlichen Erntejahren überprüft.
  Dabei wurde festgestellt, dass in den 1.5.1-Urtinkturen die geforderten blau fluoreszierenden Zonen der Phenolcarbonsäuren fehlen.
  Mit den Urtinkturen nach 1.1.5 und 1.1.7 wurden uneinheitliche Ergebnisse erhalten.
  Die Methode wird deshalb und aus den folgenden Gründen als nicht geeignet angesehen:
• Durch die unterschiedlichen Ethanol-Gehalte (bei den 1.1.5-Urtinkturen: Ethanol 65 % (V/V); bei den 1.1.7-Urtinkturen: Ethanol 35 % V/V) werden unterschiedliche Inhaltsstoffe extrahiert. Dies spricht gegen die Entwicklung ein und derselben DC-Methode für beide Urtinktur-Typen.
• Bei den Phenolcarbonsäuren handelt es sich um ubiquitär vorkommende Inhaltsstoffe, die nicht charakteristisch für Arnica sind und damit keine aussagekräftige Identitätsprüfung beziehungsweise Unterscheidung von anderen pflanzlichen Ausgangsmaterialien erlauben.
• Die geforderten blau fluoreszierenden Zonen müssen über die gesamte Dauer der Laufzeit der Urtinktur vorhanden sein. Dies wird jedoch oft bereits bei Freigabe der Urtinktur nicht erfüllt.
• Das Vorhandensein der Phenolcarbonsäuren in oberirdischen Pflanzenteilen hängt erfahrungsgemäß stark vom Erntezeitpunkt ab, so dass selbst bei geringen zeitlichen Änderungen die Urtinkturen keine Phenolcarbonsäuren mehr aufweisen.

Die uneinheitlichen Ergebnisse beruhen auf dem unterschiedlichen Inhaltsstoffspektrum der untersuchten Urtinkturen. Ursache hierfür ist sehr wahrscheinlich die Vielzahl der unterschiedlichen chemischen Rassen von Arnica.
Auch die Tatsache, dass Arnica mehrjährig ist und für die Urtinktur-Herstellung sowohl die ein- als auch mehrjährige Pflanze eingesetzt werden kann, könnte hier eine Rolle spielen.

Der HOM WP wird Rückmeldung gegeben, dass die HPTLC-Methode für die oben genannten Urtinkturen nicht geeignet ist.

5.1.2 Calendula for homoeopathic preparations (2492)

• Prüfvorschrift für die semi-quantitative Bestimmung, 16.01.23
• Änderungsvorschlag für die HPTLC-Prüfvorschrift, 27.01.23
• Überprüfung der HPTLC (Identität und semi-quantitative), 23.02.23
• Überprüfung der HPTLC (Identität und semi-quantitative), 23.02.23

Die Überprüfung der Reproduzierbarkeit der HPTLC-Methode für Identität und semi-quantitative Bestimmung auf Flavonoide mit Urtinkturen nach den Vorschriften 1.1.3, 1.1.5 und 1.1.10 durch zwei Ausschussmitglieder ergab, dass die Methode gut funktioniert und die meisten Urtinkturen, die Anforderungen des TMI erfüllten.
Bei der Beschreibung der Zonen im DC-Kasten für die Identitätsprüfung empfiehlt der Ausschuss Analytik, die drei Referenzsubstanzen Rutosid-Trihydrat R, Isorhamnetin-3-O-rutinosid R und Chlorogensäure R einzusetzen. Die Abstimmung zum DC-Kasten erfolgt im Nachgang der Ausschuss-Sitzung auf schriftlichen Weg.

Im Rahmen der Untersuchungen war aufgefallen, dass in einer Urtinktur nur noch eine sehr schwache Zone auf Höhe des Rutosids auftrat. Es handelte sich dabei um eine Probe, die im Labor gelagert und seit 2020 immer wieder für Untersuchungszwecke verwendet und häufig geöffnet wurde (Post Meeting Note: Bei einer zwischenzeitlich durchgeführten Nachuntersuchung dieser Probe wurde dies noch einmal bestätigt. Dagegen traten bei einer parallel untersuchten Probe, die aus einem originalverschlossenen Behältnis entnommen wurde, die geforderten Zonen deutlich erkennbar auf. Somit ist die Methode geeignet einen qualitätsrelevanten Abbau von Inhaltsstoffen nachzuweisen).

Der HOM WP wird Rückmeldung über die erhaltenen Untersuchungsergebnisse gegeben.

5.1.3 Chamomilla for homoeopathic preparations (2493)
- Überprüfung der HPTLC-Methode (Identität und semi-quantitative HPTLC), 19.02.23
- Überprüfung der HPTLC-Methode (Identität und semi-quantitative HPTLC), 23.02.23
- Probentabelle, 28.02.23

Die HPTLC-Methode gemäß eines Vorschlags aus der HOM WP auf ätherische Öle wurde im Ausschuss an Urtinkturen nach Vorschrift 1.1.5 mit den Referenzen Bisabololoxid A und Bornylacetat für die Identität (Detektion mit Anisaldehyd-Reagenz) und mit Herniarin für den TMI (Detektion bei 254 nm) überprüft. Demnach ist die Methode für die deutschen Urtinkturen grundsätzlich anwendbar.

Bei der Identitätsprüfung auf ätherische Öle sind jedoch die Zonen bei einer ausschließlichen Auswertung im Auflicht relativ schwach, so dass aus Sicht des Ausschusses größere Applikationsvolumina von Referenz- und Untersuchungslösung aufgetragen werden sollten.

In den DCs für den TMI mit Herniarin bei 254 nm sind die Zonen ebenfalls nur schwach sichtbar. Dies ist dadurch bedingt, dass bei 254 nm das Minimum des UV-Spektrums von Herniarin liegt, während sich das Maximum von Herniarin bei 322 nm beziehungsweise von Chamomilla-Urtinktur bei 324 nm befindet.
Der Ausschuss Analytik schlägt daher vor, für die Auswertung bei 254 nm eine größere Auftragemenge von Herniarin und den Urtinkturen einzusetzen oder alternativ bei 365 nm auszuwerten.
Im letzteren Fall müssten für den TMI die Referenzlösung von Herniarin und die Urtinkturen aufgrund der starken Intensität der Zonen im DC verdünnt werden.
Dies würde letztendlich bedeuten, dass einmal für die semi-quantitative Bestimmung bei
365 nm die Urtinkturen verdünnt und das andere Mal für die Identitätsprüfung konzentrierter aufgetragen werden müssten. Der Ausschuss Analytik empfiehlt, beide Optionen für den TMI (Auswertung bei 254 nm und bei 365 nm) der HOM WP vorzuschlagen.

Das BfArM leitet die Untersuchungsergebnisse und die Empfehlungen des Ausschusses Analytik an die HOM WP weiter.

[Post Meeting Note: Im Nachgang der Sitzung sind im DC-Bericht die Angaben zum DC-Kasten überarbeitet worden und eine Abbildung der DCs mit allen Urtinkturen für den TMI mit Herniarin bei 254 nm ergänzt worden. Das Dokument wird dem Ausschuss Analytik über SharePoint zur Verfügung gestellt.]

5.2 Neue Monographien in Bearbeitung bei der HOM WP

5.2.1 Coffea for homoeopathic preparations (3138)

• Vorschlag zur Gehaltsspezifikation, S. 6, 31.01.23
• Überprüfung der HPTLC (Identität), 27.02.23

Ein Ausschussmitglied hat die DC-Methode unter HPTLC-Bedingungen gemäß und weiteren in der HOM WP festgelegten Änderungen noch einmal an der Urtinktur nach Vorschrift 1.1.8 überprüft, da bei der ersten Untersuchung abweichende Ergebnisse hinsichtlich der Lage der Zonen in den DCs im Vergleich zu den französischen Untersuchungen erhalten wurden.
Dabei sind vor der erneuten Überprüfung die DC-Bedingungen mit der französischen Delegation abgestimmt worden.

Die erneute Untersuchung ergab, dass für die Referenzlösung a 10 mg (statt 20 mg) Chlorogensäure in 10 ml Methanol ausreichen und die geforderten Zonen bei 254 nm und
365 nm vorhanden sind.
Trotz Abstimmung der DC-Bedingungen (unter anderem Arbeiten bei Kammersättigung) wurden wiederum DCs erhalten, die hinsichtlich der Lage der Zonen von dem DC-Kasten im französischen Entwurf abwichen:
Coffein lag in Referenz- und Untersuchungslösung im mittleren statt oberen Drittel und Chlorogensäure in der Mitte des unteren Drittels statt am Übergang vom unteren zum mittleren Drittel.
Das BfArM wird noch einmal bei der französischen Delegation nachfragen, ob diese bei ihren Untersuchungen gegebenenfalls noch weitere Bedingungen festgelegt hatten.
Laut Ausschuss dürfte das im Fließmittel enthaltene feuchtigkeitsempfindliche Toluol einen maßgeblichen Einfluss auf die Lage der Zonen haben.

Noch ausstehend ist die Festlegung der Obergrenze für den Coffein-Gehalt in den 1.1.8-Urtinkturen. Basierend auf den vorliegenden Chargendaten schlägt der Ausschuss eine Obergrenze von 0,35 % vor.
Der Vorschlag wird zusammen mit dem DC-Bericht an die HOM WP weitergeleitet.

5.2.2 Lycopodium for homoeopathic preparations (2503)

Überarbeiteter Bericht, 21.11.2022

Wie auf der letzten Sitzung des Ausschusses Analytik besprochen sind in den Bericht zur Überprüfung der DC-Methode nun zwei DC-Kästen (der eine für die Droge und der andere für die Urtinktur) aufgenommen worden.
Aus Sicht des Ausschusses Analytik sind keine weiteren Änderungen erforderlich.
Der überarbeitete Bericht wird an die HOM WP weitergeleitet.

5.2.3 Thuja for homoeopathic preparations (2518)

• Rückmeldung zum überarbeiteten Entwurf, 12.12.22
• Prüfvorschrift für die DC-Methode, 10.01.23
• Empfohlene Auflösung bei der GC-Methode, 10.01.23
• Revised draft, February 2023
• Überprüfung der GC-Methode, 21.02.23
• Rückmeldung zur GC-Methode, 24.02.23

Die GC-Methode gemäß dem Vorschlag der französischen Delegation ist im Ausschuss Analytik überprüft worden. Es wird bestätigt, dass die Methode funktioniert. Diese wird jedoch im Vergleich zur HAB-Methode aus den folgenden Gründen als nicht optimal angesehen:

• Die Methode erfolgt splitlos; sie führt daher zu ungewöhnlich breiten Peaks und im Vergleich zur HAB-Methode zu einer weniger guten Auflösung zwischen α- und ß-Thujon von 1,5.
• Die weniger gute Auflösung und die relativ großen Säulendimensionen können Einfluss auf die Robustheit der Methode haben (da die Quantifizierung über eine Summenbestimmung erfolgt, ist dies vermutlich weniger kritisch).
• Die Methode basiert auf den geringeren Thujon-Gehalten der französischen Urtinkturen von 0,07–0,25 %. In Urtinkturen, hergestellt nach Vorschrift 1.1.5, liegen die Gehalte mit 0,10–0,50 % höher. Deshalb passt der angegebene Kalibrierbereich (0,5 mg/ml Thujon) nicht und müsste für diese angepasst werden (zum Beispiel auf 1,5 mg/ml entsprechend 0,3 % Thujon).

Weiterhin sind folgende Punkte aufgefallen:

• Beim Systemeignungstest „Wiederholpräzision“ wird nicht angegeben, ob sich dieser auf die absoluten Flächen oder das Flächenverhältnis zwischen Referenzsubstanz und internem Standard bezieht.

Die vorgeschlagene relative Standardabweichung von höchstens 0,62 % ist verhältnismäßig niedrig. In der HAB-Monographie wird diese mit höchstens 2,0 % für das Flächenverhältnis des α-Thujon-Peaks zum Peak des internen Standards nach 6-maligem Einspritzen der Referenzlösung angegeben.

• Der korrekte Faktor in der Berechnungsformel ist nicht 5 wie in der englischen Version auf Seite E 4 angegeben, sondern 0,05 wie in der französischen Version auf Seite F4.
• Die Einwaage der Referenzsubstanz (100 mg Thujon/100,0 ml) und des internen Standards (250 mg/100,0 ml) sollte aus Kostengründen reduziert werden (vgl. HAB-Methode: 10,0 mg α-Thujon in 20,0 ml; 100,0 mg Car-3-en in 100,0 ml Ethanol 96 % R).
• Die angegebene CAS-Nr. auf Seite 3 F entspricht der Mischung von α-Thujon und β-Thujon, dagegen wird in der englischen Version auf Seite E3 die CAS-Nr. für α-Thujon angegeben. Die Angaben müssten vereinheitlicht werden.
  (Post Meeting Note: Laut dem französischen Bericht wurde eine Mischung eingesetzt mit einem Hauptanteil an α-Thujon).

Die DC-Methode auf ätherische Öle konnte im Ausschuss aus zeitlichen Gründen noch nicht überprüft werden.
Grundsätzlich wird der Einsatz von Anisaldehyd-Reagenz R als Detektionsmittel nicht favorisiert, da bei der Überarbeitung der HAB-Monographien für Thuja und für anderes Thujon-haltiges Ausgangsmaterial die Erfahrung gemacht wurde, dass die Thujon-Zone in Referenz- und Untersuchungslösung nur schlecht sichtbar ist. Dagegen ist Thujon mit ethanolischer Molybdatophosphorsäure-Lösung RH (gemäß der aktuellen HAB-Methode) gut zu erkennen.

Der HOM WP wird Rückmeldung über das Ergebnis der Überprüfung der GC-Methode und die Erfahrungen mit den Detektionsmitteln für die DC-Methode gegeben.

(Post Meeting Note: In der HOM WP war vereinbart worden, die DC- und GC-Methode auch mit Rh-Tinkturen von Thuja zu überprüfen. Im Nachgang der Sitzung teilte der Hersteller mit, dass die Rh-Urtinktur nicht mehr hergestellt wird. Diese Information wird ebenfalls an die HOM WP weitergeleitet.)

5.3 Vorbereitung weiterer Monographien im Ausschuss Analytik, für die Deutschland Rapporteur ist

5.3.1 Belladonna for homoeopathic preparations (2489)

• Rückmeldung zum überarbeiteten Entwurf, 12.12.22
• Beispielhafte DCs für den überarbeiteten Entwurf, 04.01.23 5.3.1 Belladonna for homoeopathic preparations (2489)
• Rückmeldung zum überarbeiteten Entwurf, 12.12.22
• Beispielhafte DCs für den überarbeiteten Entwurf, 04.01.23
• Rückmeldung zum überarbeiteten Entwurf, 17.02.23
• Überarbeiteter Entwurf, 23.02.23
• Rückmeldung zum überarbeiteten Entwurf, 17.02.23
• Überarbeiteter Entwurf, 23.02.23

Der überarbeitete Monographie-Entwurf für Belladonna wird besprochen.
Vor Weiterleitung des finalen Entwurfs an die HOM WP (nach finaler Überprüfung durch den Ausschuss) werden noch folgende Änderungen eingearbeitet:
Bei den 1.1.3-Urtinkturen:

• Gehaltsspezifikation: Änderung auf 0,030–0,085 % (Post Meeting Note: Im Nachgang der Sitzung teilte ein Ausschussmitglied mit, dass in letzter Zeit einige Urtinktur-Chargen mit der derzeitigen Gehaltsbestimmungsmethode niedrigere Gehalte von etwa 0,020 % aufwiesen.
  Diese Chargen werden zurzeit gemäß der Methode im aktuellen Entwurf überprüft.
  Die Ergebnisse liegen bisher noch nicht vor. Für den Entwurf wurde deshalb zunächst die bisherige Untergrenze von 0,020 % beibehalten.)
• Relative Dichte: Änderung auf 0,932–0,952

Bei den 1.5.1-Urtinkturen:

• Gehaltsbestimmung: Bei der Einwaage der Urtinktur: Ergänzung der 3. Nachkommastelle (wie bei den 1.1.3-Urtinkturen) auf 0,750 g

5.3.2 Gelsemium recens for homoeopathic preparations (2498)

• Chargendaten für die HPLC-Gehaltsbestimmung, 17.11.2023
• Rückmeldung zum überarbeiteten Entwurf, 12.12.22
• Chargendaten, 17.02.23
• Rückmeldung zum überarbeiteten Entwurf, 21.02.23
• Überarbeiteter Entwurf, 21.02.23

Der überarbeitete Entwurf für Gelsemium wird besprochen; dabei wird der Änderung der Pflanzenbeschreibung zugestimmt.

Es sind noch folgende weitere Änderungen im Entwurf vorzunehmen:

• Für die 1.1.5-Urtinkturen wird die Gehaltsspezifikation auf 0,070–0,20 % geändert.
• Für die 1.2.9-Urtinkturen wird die Gehaltsspezifikation auf 0,060–0,180 % geändert.
• Die TLC wird entsprechend dem Beschluss des Ausschusses Analytik auf der 141. Sitzung gestrichen.

Danach wird der Entwurf dem Ausschuss Analytik als track- und clean-Version zeitnah zur Verfügung gestellt.

Der Ausschuss Analytik wird um Überprüfung des Entwurfs und insbesondere um Rückmeldung zu den folgenden Punkten bis spätestens Mitte Juni gebeten:

• Bei der HPTLC-Methode: Überprüfung der Konzentration der Referenzlösung und der Applikationsvolumina (wenn möglich gleiche Konzentrationen für beide Urtinktur-Typen und für die Referenz- und Untersuchungslösung)
• Ob die Etablierung eines Gehaltsstandards ausreichend ist und wenn ja, welche der beiden Referenzsubstanzen favorisiert wird: Gelsemin oder Sempervirin?
• Für die 1.2.9-Urtinkturen: Experimentelle Überprüfung der Gehaltsbestimmung und gegebenenfalls Anpassung der Angaben im Entwurf sowie Zusendung der Gehaltswerte und HPLC-Chromatogramme

5.3.3 Iberis amara for homoeopathic preparations (2838)

• Chargendaten für die Gehaltsbestimmung nach HAB, 12.12.22
• Rückmeldung zum Vorliegen weiterer Gehaltsdaten, 04.01.23
• Chargendaten, 17.02.23
• Tabelle mit Gehaltswerten und zu klärende Punkte, 24.02.23

Auf der letzten HOM WP-Sitzung erging der Arbeitsauftrag an die deutsche Delegation einen Vorschlag zur Festlegung der Spezifikationen für den Mindestgehalt an Cucurbitacinen in der Droge und für die Obergrenze in der Urtinktur nach Vorschrift 1.1.8, bestimmt gemäß der Bestimmungsmethode im aktuellen Entwurf, basierend auf allen verfügbaren Gehaltsdaten vorzulegen.

Aufgrund der bisher vorliegenden geringen Anzahl an Gehaltswerten mit der neuen Methode stellte sich die Frage, ob auch die retrospektiven Gehaltsdaten, die mit der HAB-Methode ermittelt wurden, herangezogen werden können. Dies ist laut Ausschuss Analytik gerechtfertigt, da es sich um eine vergleichbare HPLC-Methode und die Bestimmung der gleichen Inhaltsstoffe handelt.
Dabei sollten die Gehaltswerte, die bei einer vergleichenden Bestimmung mit beiden Methoden (HAB und Ph.-Eur.-Entwurf) zum gleichen Zeitpunkt ermittelt wurden zugrunde gelegt werden anstatt der gelisteten Gehaltwerte, die zum Zeitpunkt der Freigabe ermittelt wurden.

Basierend auf den letzteren Gehaltswerten, korrigiert um die retrospektiven Gehalte für den Vergleich zwischen HAB- und Ph.-Eur.-Methode, schlägt der Ausschuss unter Berücksichtigung eines Sicherheitszuschlags von maximal 20 % folgende Gehaltsspezifikationen vor:
Für die Droge: mindestens 0,70 %
Für die 1.1.8-Urtinktur: maximal 0,12 %

5.4 Bestehende Monographien in Überarbeitung bei der HOM WP

5.4.1 Cuprum aceticum for homoeopathic preparations (2146)

Modifizierte Prüfung auf Acetat gemäß 2.3.1a mittels pH-Wert-Messung der freigesetzten Essigsäure mittels Indikatorpapier:

• IR-Spektrum, 09.02.23
• IR-Spektrum und Vergleich mit weiteren Cu-Salzen, 17.02.23

Die Überprüfung im Ausschuss Analytik ergab, dass die Identitätsprüfung auf Acetat in Cuprum aceticum mittels Infrarotspektroskopie (IR) gut funktioniert und Kupferacetat-Monohydrat von anderen Cu(II)-Salzen, wie Citrat, Oxalat und Tartrat unterschieden werden kann.
Somit wird dem Vorschlag des EDQM die Identitätsprüfung auf Acetat in Cuprum aceticum mittels IR-Spektroskopie durchzuführen zugestimmt.
Dies wird der HOM WP zurückgemeldet.

5.4.2 Crocus for homoeopathic preparations (1624)

Vorversion für Pharmeuropa-Entwurf gemäß TK am 23.01.23

In der HOM WP war beschlossen worden, die überarbeitete DC-Methode zur Identitätsprüfung für Droge und Urtinktur mit Crocin und Sudanrot G zeitnah in Pharmeuropa anzuhören.
Bisher ist im Ausschuss Analytik die Überprüfung unter TLC-Bedingungen an der Urtinktur durchgeführt worden; die TLC-Untersuchung an der Droge war bisher noch nicht möglich.
Zwischenzeitlich ist hierfür ein Vorschlag der TLC-Parameter basierend auf der theoretischen Ermittlung der aufzutragenden Drogenuntersuchungslösung der HPTLC-Untersuchung, die bereits in der HOM WP durchgeführt wurde, und den Parameterverhältnissen zwischen HPTLC und TLC für Droge und Urtinktur erarbeitet worden.
Die vorgeschlagenen Parameter sind weitgehend in den Monographie-Entwurf des EDQM für die Veröffentlichung in Pharmeuropa übernommen worden.
Sobald der offizielle Pharmeuropa-Entwurf vorliegt, wird ein Ausschussmitglied die DC-Methode unter TLC- und HPTLC-Bedingungen für die Droge parallel zur Anhörung in Pharmeuropa überprüfen.
Hierfür wird ein Rückstellmuster der Droge zur Verfügung gestellt.
Als Referenzsubstanz sollte Crocin des gleichen Anbieters verwendet werden, welches auch bei den bisherigen DC-Untersuchungen eingesetzt wurde und konzentrierter ist als Crocin von anderen Anbietern.

5.5 Allgemeine Dokumente

5.5.1 ICH-Q3D-Guideline on elemental impurities

Über- bzw. Erarbeitung von Spezifikationen für Verunreinigungen mit Schwermetallen in den unten genannten Monographien:

• Cuprum metallicum for homoeopathic preparations (1610): Fe, Pb, Zn
• Cadmium sulfuricum for homoeopathic preparations (2143): As, Zn
• Calcium iodatum for homoeopathic preparations (2144): Fe
• Cuprum aceticum for homoeopathic preparations (2146): Fe, Ni
• Ferrum metallicum for homoeopathic preparations (2026): As, Cu, Pb
• Kalium bichromicum for homoeopathic preparations (2501): Ca
• Magnesium phosphoricum for homoeopathic preparations (2505): As, Mg, Fe
• Sulfur for homoeopathic preparations (2515): As
• Selenium for homoeopathic preparations (2844): Fe

• Rückmeldung zur E-Mail des BfArM vom 06.02.23, 08.02.23
• Rückmeldung zur E-Mail des BfArM vom 06.02.23, 14.02.23
• E-Mail, BfArM, 14.02.23
• Rückmeldung zur E-Mail des BfArM vom 14.02.23, 22.02.23
• Rückmeldung zur E-Mail des BfArM vom 14.02.23, 27.02.23
• Rückmeldung zur E-Mail des BfArM vom 14.02.23, 27.02.23
• Abschließende Diskussion zum weiteren Vorgehen

Auf der letzten Sitzung war besprochen worden, dass der Ausschuss Analytik ein abschließendes Votum zur Anfrage des EDQM hinsichtlich der zukünftigen Handhabung von Schwermetall-Spezifikationen in homöopathischen Ph.-Eur.-Monographien für chemische Stoffe abgeben soll.

Zwischenzeitlich hat in der HOM WP zu diesem Thema eine Telekonferenz stattgefunden (s. auch TOP 2.3); eine weitere wird am 16. März stattfinden. Auf der ersten Telekonferenz wurde die folgende Vorgehensweise vorgeschlagen:

1. Bei den Elemental Impurities (EI) der Klassen 1–3 mit einem Permitted Daily Exposure (PDE) soll die Schwermetall-Prüfung gestrichen werden beziehungsweise nur bei höheren Schwermetall-Gehalten (> PDE), zum Beispiel bei Material aus natürlicher Herkunft, der Test beibehalten werden.
2. Bei EIs der Klasse 4 (ohne PDE) soll/sollen die Prüfung/Prüfungen beibehalten werden, sofern diese relevant ist/sind, die Spezifikation/Spezifikationen überprüft und an aktuelle Chargendaten angepasst werden.
3. Weiterhin soll geprüft werden, ob weitere EIs der Klasse 4 relevant sind; in dem Fall sind diese in die Ph.-Eur.-Monographie aufzunehmen.

Aus Sicht des Ausschusses Analytik ist die vorgeschlagene Vorgehensweise unter Punkt 1 problematisch, da die niedrigen PDEs der einzelnen Schwermetall-Verunreinigungen gemäß ICH-Q3D-Guideline relativ schnell überschritten werden und somit Prüfungen auf elementare Verunreinigungen in die Monographie aufgenommen würden, die gegebenenfalls keine Relevanz für den Stoff besitzen.

Für die weitere Diskussion in der HOM WP wird folgende Vorgehensweise empfohlen:
Grundsätzlich könnte ein ähnlicher Ansatz wie in der Gruppe 9 des EDQM (Arbeitsgruppe für anorganische chemische Stoffe) verfolgt werden. Das heißt die Prüfung auf elementare Verunreinigungen wird nur für Stoffe natürlichen Ursprungs beibehalten.
Dabei bedeutet "natürlich" beziehungsweise „naturbelassen“, dass das Ausgangsmaterial direkt aus einer natürlichen Quelle ohne aufwendige Weiterverarbeitung gewonnen wird und dieses mehr oder weniger "unbehandelt" ist. Der Einsatz einfacher Verfahren, wie eine mechanische Reinigung, eine einmalige Ausfällung aus einer Lösung ohne Zusatz weiterer Salze in dieser Lösung, eine Kristallisation oder Sublimation sind noch als „unbehandelt“ anzusehen.“
Von den homöopathischen Ph.-Eur.-Monographien für chemische Stoffe ist der einzige Stoff, der dieser Definition entspricht, "Sulfur für homöopathische Zubereitungen". Die Gewinnung erfolgt durch Sublimation aus Rohschwefel.
Für Schwefel ist bekannt, dass dieser mit Arsen verunreinigt ist, so dass die Reinheitsprüfung auf Arsen in der Stoffmonographie beizubehalten wäre.
Darüber hinaus enthält natürlich vorkommender Schwefel Selen, das eher als eine Art "Nebenelement" und weniger als "elementare Verunreinigung" anzusehen ist.
Die Prüfung auf Selen sollte in die Stoffmonographie aufgenommen werden, wenn dessen Anwesenheit experimentell bestätigt werden kann.
Alle anderen anorganischen Ausgangsstoffe der homöopathischen Ph.-Eur.-Monographien werden mittels eines komplexen Herstellungsprozesses gewonnen, so dass die Schwermetall-Tests zu streichen wären.
Die zurzeit noch in Bearbeitung befindlichen Stoffmonographien für Mineralien fallen ebenfalls unter die "unbehandelten natürlichen Ausgangsstoffe". Hierfür müssten zukünftig ebenfalls Schwermetall-Prüfungen und Grenzwerte in die Stoffmonographien aufgenommen werden.

Es erfolgt vor Abschluss der Diskussion in der HOM WP keine Weiterleitung von Schwermetall-Daten für die oben genannten Stoffe und keine Rückmeldung zu den Fragen an das EDQM.

6 Neue Monographien für das HAB

6.1 Arbeitsplan für neue Monographien des HAB

Wie der Vorsitzende des Ausschusses Analytik in seinem Bericht über die 26. Beratung der HAB-Kommission erläutert hat (s. unter TOP 2.2), hatte die HAB-Kommission beschlossen, sich aufgrund von derzeitigen Ressourcenproblemen im Ausschuss Analytik auf der kommenden Sitzung der HAB-Kommission in 2024 mit einer neuen Liste zur Erweiterung des Arbeitsplans für den Ausschuss Analytik zu befassen.

Im 2. Protokoll-Entwurf der Niederschrift der 142. Beratung des Ausschusses Analytik (TOP 1.2) ist aufgrund von zwei Kommentaren aus dem Ausschuss Analytik zum Arbeitsplan unter TOP 6.1 und des oben genannten Beschlusses der HAB-Kommission die Formulierung geändert worden. Dabei wurde klargestellt, dass die 6 zur Streichung genannten Stoffe gestrichen werden („ersatzlos“ wurde gestrichen) und keine neuen Stoffe auf das Arbeitsprogramm für 2023 aufgenommen werden.
Die Kommentierenden sind mit der vorgenommenen Formulierungsänderung im Protokoll einverstanden. Im Ausschuss besteht kein weiterer Diskussionsbedarf.

6.2 Konsolidierte Monographie-Entwürfe in Überprüfung

6.2.1 Aspidosperma quebracho-blanco (Quebracho)

• Aktualisierte Gehaltsbestimmung für Droge und Urtinktur, 04.01.23
• Überprüfung von Droge und Urtinktur (DC, „assay“), 20.02.23
• Überprüfung von Droge und Urtinktur (DC, „assay“), 27.02.23

Die Überprüfung der aktualisierten Gehaltsbestimmungsmethode und der DC-Methode an allen vorliegenden Proben für Droge und Urtinktur war gut durchführbar und lieferte reproduzierbare Ergebnisse.
Der Monographie-Entwurf ist wie folgt zu überarbeiten und wird nach redaktioneller Überprüfung durch die beteiligten Ausschussmitglieder im Bundesanzeiger angehört:

• Für die Gehaltsbestimmung von Droge und Urtinktur ist die aktualisierte Methode zu übernehmen.
• Es sind folgende Gehaltsspezifikationen aufzunehmen: Für die Droge mindestens 0,70 % und die Urtinktur 0,020–0,090 % Alkaloide, berechnet als Yohimbin.
• Die DC-Kästen für Droge und Urtinktur werden entsprechend dem Vorschlag eines Ausschussmitglieds erstellt.

6.2.2 Equisetum arvense

Bestimmung der Nachweisgrenze für E. palustre, 23.02.23

Die Reinheitsprüfung auf Equisetum palustre mittels Alkaloid-DC ist unter Einsatz von zwei Chargen Equisetum-arvense-Urtinktur und Equisetum palustre HRS wiederholt worden. Zur Simulierung einer anteiligen Verfälschung mit Equisetum palustre wurde die HRS-Untersuchungslösung in Konzentrationen aufgetragen, die Verfälschungen mit Equisetum palustre von 100 % bis 20 % entsprechen. Eine 10-prozentige Verunreinigung (wie bei der Reinheitsprüfung in der Ph.-Eur.-Monographie „Schachtelhalmkraut“) konnte nicht aufgetragen werden, da hierfür kein Equisetum palustre HRS mehr zur Verfügung stand.
Die Untersuchung ergab, dass die DCs bei den Untersuchungslösungen der Equisetum-arvense-Urtinkturen keine Dragendorff-positiven Zonen aufweisen; dagegen trat bei Equisetum palustre HRS in allen Verdünnungen eine Dragendorff-positive Zone auf. Die DC-Methode ist somit als Reinheitsprüfung auf Equisetum palustre geeignet.

Der Ausschuss Analytik beschließt die Reinheitsprüfung mit Papaverinhydrochlorid R (RF bei ca. 0,5) als Positivkontrolle für die DC-Methode statt mit Equisetum palustre HRS durchzuführen. Gründe hierfür sind, dass in den Urtinkturen von Equisetum arvense keine mit Dragendorffs Reagenz anfärbbaren Zonen auf Höhe von Equisetum palustre auftreten, bei Einsatz von Equisetum palustre HRS eine aufwendige Aufarbeitung zur Aufkonzentrierung der Alkaloide erforderlich wäre und die Lage der Zone von Equisetum palustre aufgrund der durchgeführten Untersuchungen auch ohne Einsatz der nicht preiswerten HRS beschrieben werden kann.

Die Reinheitsprüfung wird wie folgt in den Monographie-Entwurf aufgenommen:
„Im Chromatogramm der Untersuchungslösung darf keine orangefarbene Zone zwischen Auftragelinie und der Referenzsubstanz Papaverin auftreten (Equisetum palustre).“ (Post Meeting Note: Die Formulierung wurde an den Wortlaut der Reinheitsprüfung in der Ph.-Eur.-Monographie „Schachtelhalmkraut“ angepasst.)

Da bei Equisetum hiemale ebenfalls die Gefahr einer Verwechslung mit Equisetum palustre besteht, wird die Reinheitsprüfung auch in die HAB-Monographie „Equisetum hiemale (Equisetum hyemale)“ aufgenommen.

Die Reinheitsprüfung wird in beide Monographie-Entwürfe eingearbeitet, um die Angaben zur Extrelut-Säule ergänzt und auf der 144. Sitzung abschließend besprochen.

6.3 Weitere Monographie-Entwürfe der Verbände

6.3.1 [Brassica nigra]

Es liegt bisher keine ausreichende Probenanzahl für die Überprüfung im Ausschuss Analytik vor.
Der Vorsitzende bittet daher die Firmenvertreter im Ausschuss um Klärung mit den Verbänden, ob der Stoff auf dem Arbeitsprogramm verbleiben oder heruntergenommen werden soll.
Im ersten Fall ist eine ausreichende Anzahl von Chargen ≤ 5 Jahre zur Verfügung zu stellen.

6.3.2 [Cucurbita pepo]

s. unter TOP 6.3.1

7 Vorschläge zu bestehenden Monographien des Deutschen Homöopathischen Arzneibuchs

7.1 [Allgemeines]
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7.2 Monographien

7.2.1 Allium sativum

Chargendaten zu Änderung der Dichtespezifikation, 20.01.22

Auf der letzten Sitzung hatte ein Hersteller über Probleme mit der Einhaltung der Spezifikation für die relative Dichte berichtet. Zwischenzeitlich hat sich herausgestellt, dass auch andere Hersteller vergleichbare Probleme haben.
Basierend auf den Chargendaten mehrerer Firmen aus dem Ausschuss Analytik wird vorgeschlagen, die Dichtespezifikation auf 0,890–0,935 (vorher: 0,885–0,905) zu ändern.
Dem Vorschlag wird zugestimmt.
Die Änderung wird zusammen mit der auf der letzten Sitzung beschlossenen Änderung der Mazerationszeit von 10 Tagen auf die Standard-Mazerationszeit von 10 bis 30 Tagen in die Monographie eingearbeitet und nach redaktioneller Überprüfung im Bundesanzeiger angehört.

7.2.2 Citrullus colocynthis (Colocynthis)

Alternative Probenaufarbeitung für die DC-Methode, 22.02.23

Auf der 140. Sitzung war vorgeschlagen worden, bei der DC-Methode gemäß HAB die Untersuchungslösung der Droge und die Urtinktur direkt aufzutragen und keine Probenaufarbeitung mittels Ausschütteln mit Ether durchzuführen, da ein Labor mit dem Direktauftrag DCs mit einer besseren Auftrennung der Zonen erhalten hatte.
Bei der Überprüfung des Vorschlags mit Urtinkturen von anderen Herstellern traten jedoch, trotz des Einsatzes von höheren Applikationsvolumina, nur schwach sichtbare Zonen auf.
Deshalb wurde die DC-Untersuchung (HPTLC/TLC) gemäß HAB mit unterschiedlichen Varianten der Probenaufarbeitung der Urtinktur durchgeführt:
Bei der ersten Variante wurden die Urtinkturen mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Hierbei war nach dem Einengen der Urtinkturen zur Entfernung des Ethanols ein Zusatz von Natriumchlorid Lösung (100 g/l) nötig, um beim Ausschütteln eine gute Phasentrennung zu gewährleisten. Dies führte zu einer leichten Verbesserung im DC-Bild im Vergleich zur ursprünglichen HAB-Methode.
Weiterhin wurde eine Aufarbeitung über Extrelut-NT-3-Säulen vorgenommen.
Hierbei wurden die vom Ethanol befreiten Urtinkturen verdünnt (dies erfolgte abweichend von der üblichen Vorgehensweise ebenfalls unter Zugabe von Natriumchlorid-Lösung), die Probenlösung auf die Säule aufgetragen und anschließend mit Ethylacetat eluiert. Dies wurde einmal mittels direkter Elution nach Einsickern der Probenlösung vorgenommen. Das andere Mal wurde nach Beladung der Säule zur Abtrennung störender polarer Begleitstoffe mit Methanol 20 % (V/V) gespült, bevor mit Ethylacetat eluiert wurde. Hiermit wurden die besten Resultate erzielt.

Es sind weitere Untersuchungen geplant, bei denen die Urtinkturen nach Einengung zur Entfernung des Ethanols lediglich mit Wasser verdünnt werden. Zusätzlich werden auch schwächer konzentrierte Urtinkturen mit untersucht und für diese eine geeignete Aufkonzentrierungsmethode entwickelt. Die Ergebnisse werden auf der kommenden Sitzung zur Verfügung gestellt und sollen durch ein zweites Labor überprüft werden.

7.2.3 Croton tiglium

Entwurf mit Gehaltsspezifikationen, 10.02.23

Der Monographie-Entwurf ist, wie auf der letzten Sitzung beschlossen, überarbeitet worden. Weiterhin wird ein Vorschlag für die Gehaltsspezifikationen auf Phorbolester in der Droge und Urtinktur vorgelegt.

Der Ausschuss legt die folgenden Gehaltsspezifikationen fest:
Für die Droge mindestens 3,5 % Phorbolester, berechnet als Phorbol-12-myristat-13-acetat-Äquivalente und für die Urtinktur: 0,20–0,75 %.
Die Untergrenze ist, im Vergleich zum ersten Vorschlag (mit 0,25 %), unter Berücksichtigung eines Sicherheitsabschlags noch einmal abgesenkt worden, da zurzeit nur wenige Gehaltsdaten vorliegen und auch um eventuelle Verluste bei der Extraktion der Droge mit zu berücksichtigen.

Bisher fehlt noch die Aufnahme eines Systemeignungstests (SST) für die Gehaltsbestimmung.
Hierzu wird noch Rückmeldung gegeben, ob dies ein üblicher SST sein soll und/oder die Prüfung auf Vollständigkeit der Hydrolyse, die in der Vorversion des Monographie-Entwurfs enthalten war.
Danach wird der finale Monographie-Entwurf erstellt und dieser abschließend auf der 144. Sitzung abgestimmt.

Nach finaler Abstimmung werden der Monographie-Entwurf und die Reagenzienbeschreibungen für Phorbol-12-myristat-13-acetat RH und 0,1 molare Natriummethanolat-Lösung RH im Bundesanzeiger angehört.

7.2.4 Lytta vesicatoria (Cantharis)

Gehaltsüberprüfung (mit und ohne Wärmebehandlung), 27.02.23

Die Gehaltsbestimmung mittels Gaschromatographie an der Droge ist aufgrund der bei der ersten Untersuchung gefundenen deutlich niedrigeren Cantharidin-Gehalte im Vergleich zu dem auf dem Analysenzertifikat angegebenen Gehalt noch einmal wiederholt worden.
Dabei wurden die Proben einmal einer Wärmebehandlung (122 °C, 20 min) ausgesetzt und das andere Mal nicht behandelt. Die unbehandelten Muster wiesen einen deutlich höheren Gehalt als die wärmebehandelten Proben auf.
Demnach hat neben einer möglichen Inhomogenität der Probe der Eintrag von Wärme einen maßgeblichen Einfluss auf den Cantharidin-Gehalt.

Weiterhin wurde überprüft, ob der pH-Wert der Urtinktur alkalisch ist, da laut Literatur ein alkalischer pH-Wert den Abbau von Cantharidin beschleunigt und bei der Gehaltsbestimmung in der Urtinktur kein Cantharidin gefunden wurde.
Der pH-Wert der Urtinktur liegt jedoch nicht im Alkalischen, sondern bei 6,75.
Die weitere Suche nach der Ursache für die Abwesenheit von Cantharidin in der Urtinktur wird eingestellt, da auch bereits in der Vergangenheit kein Cantharidin gefunden worden ist.
Die Gehaltsbestimmung wird somit ausschließlich an der Droge durchgeführt.

Aufgrund des festgestellten Einflusses von Wärme auf den Cantharidin-Gehalt in der Droge wird im Monographie-Entwurf im Abschnitt für die Droge unter „Gehaltsbestimmung“ bei der Herstellung der Untersuchungslösung die Formulierung wie folgt ergänzt:
„Die Tiere werden unter Vermeidung von Wärmeentwicklung vorsichtig (Abzug!) pulverisiert. …“

Weiterhin wird im Entwurf unter Arzneiformen basierend auf den aktuell vorliegenden Chargendaten die Obergrenze des Trockenrückstands auf 3,0 % (HAB: 2,6 %) angehoben.

Es wird eine track- und clean-Version des Entwurfs erstellt und dem Ausschuss für die finale Überprüfung auf der 144. Sitzung zur Verfügung gestellt.

7.2.5 [Physostigma venenosum (Calabar)]

Der TOP wird auf die 144. Sitzung verschoben.

7.2.6 [Pilocarpus (Jaborandi)]

Der TOP wird auf die 144. Sitzung verschoben.

7.2.7 Stibiumhaltige Stoffe

7.2.7.1 Stibium arsenicosum (Antimonium arsenicosum)

Formulierungsänderung „Lösung von Schwefeldioxid R“, 26.01.23

Der Ausschuss stimmt der vorgeschlagenen Formulierung zur Herstellung einer Lösung von Schwefeldioxid R (50 g · l-1) bei der Gehaltsbestimmung zu.
Es wird klargestellt, dass hierfür kommerziell erhältliche schwefelige Säure in einer Konzentration von 50 g ∙ l-1 bezogen auf Schwefeldioxid eingesetzt wird.

Die Formulierung wird in den Monographie-Entwurf eingearbeitet, „Plastik-Einmalpipette“ auf „Kunststoffpipette“ geändert und der Entwurf nach redaktioneller Überprüfung im Bundesanzeiger angehört.

7.2.7.2 Weitere Stibiumhaltige Substanzen im HAB

HAB-Monographie “Stibium sulfuratum aurantiacum (Antimonium sulfuratum aurantiacum)”
HAB-Monographie “Stibium sulfuratum nigrum“
HAB-Monographie „Hydrargyrum stibiato-sulfuratum (Aethiops antimonialis)”

• Gehaltsdaten für verschiedene weitere Stoffe, 23.01.23
• Überprüfung der bromatometrischen Titration, 17.02.23
• Zusammenfassung der Gehalte und Methodenbeschreibung, 27.02.23
• Revidierter Entwurf “Stibium sulfuratum aurantiacum”, 27.02.23
• Revidierter Entwurf “Stibium sulfuratum nigrum“, 27.02.23
• Revidierter Entwurf „Hydrargyrum stibiato-sulfuratum”, 27.02.23

Zur Festlegung der Gehaltsspezifikationen in den oben genannten HAB-Monographien wurden mittels bromatometrischer Gehaltsbestimmung weitere Chargen der entsprechenden Stibiumhaltigen Stoffe und der jeweiligen tiefst herstellbaren Zubereitungen untersucht.
Dabei lagen die Gehaltswerte für alle Chargen bis auf eine Charge von Stibium sulfuratum nigrum (bei Substanz und Trit. D1) innerhalb der Gehaltsspezifikationen des HAB.
Der Ausschuss beschließt deshalb, für die neue Bestimmungsmethode die Gehaltsspezifikationen des HAB beizubehalten.

Hinsichtlich der Durchführung der Gehaltsbestimmung wird klargestellt, dass es nicht ausreichend ist die Substanz mit 20 ml Salzsäure R lediglich vorsichtig zu erwärmen, sondern dass vorsichtig zum Sieden zu erhitzen ist (auf der Heizplatte und nicht auf dem Wasserbad), bis die entweichenden Dämpfe ein angefeuchtetes Blei(II)-acetat-Papier R nicht mehr verfärben. Die Ergänzung der Dauer und Temperatur des Erhitzens ergibt sich aus der Methodenbeschreibung, so dass keine Angabe im Entwurf erforderlich ist.
Die oben genannte Änderung wird in die Monographie-Entwürfe eingearbeitet.
Weiterhin wird in den Entwürfen unter „Arzneiformen“ bei der Gehaltsbestimmung der 2. Satz wie folgt ergänzt: „Die überstehende Flüssigkeit wird mittels Pipette abgehoben und verworfen.“
Mit diesen Änderungen werden die Entwürfe im Bundesanzeiger angehört.

8 Dokumente zur Information

9 Termine

Ausschuss Analytik:
144. Sitzung (Präsenz): Di 27. und Mi 28. Juni 2023
145. Sitzung: Mi 15. und Do 16. November 2023
HOM WP:
29. Sitzung: Do 23. und Fr 24. März 2023
30. Sitzung: Do 28. und Fr 29. September 2023

Der Vorsitzende dankt den Teilnehmenden und schließt die Sitzung um 14:09 Uhr.