27.06.03.2023	28.06.2023
Beginn	09:00 Uhr	09:00 Uhr
Ende	17:30 Uhr	12:35 Uhr

Tagungsort: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn

Tagungsart: Hybridveranstaltung in Präsenz und über Webex

1 Allgemeine Beschlüsse

1.1 Verfahrensregelungen

• Mitgliedschaft im Ausschuss
• Interessenbekundung
• Vertraulichkeit
• Feststellung der Beschlussfähigkeit
• Anträge zur Tagesordnung
• Annahme der Tagesordnung

Der Vorsitzende eröffnet die 144. Beratung des Ausschusses Analytik der Deutschen Homöopathischen Arzneibuch-Kommission und begrüßt die im BfArM und über Webex Teilnehmenden.
Er stellt die Beschlussfähigkeit des Ausschusses fest.
Weiterhin verweist er auf die Vertraulichkeit der Sitzung und die bereits per E-Mail zugesandte Interessenerklärung, welche ausgefüllt an das BfArM zurückzusenden ist, wenn zu Tagesordnungspunkten (TOP) besondere Interessen bestehen.
Es sind kurzfristig fünf neue Dokumente auf die Tagesordnung aufgenommen worden (grau unterlegt). Die Tagesordnung (SharePoint-Version 5, Stand 26.06.2023) wird angenommen.
Tagesordnung und Arbeitspapiere werden über Webex und SharePoint zur Verfügung gestellt.

1.2 Annahme der Niederschrift der 143. Beratung des Ausschusses Analytik am 1. und 2. März 2023

2. Entwurf vom 11.05.23 43.07-H7436.HAB2-143

Das Protokoll wird einstimmig angenommen.

2 Arzneibuchgremien

2.1 Bericht über die 175. Beratung der Ph.-Eur.-Kommission am 21. und 22. März 2023

mündlich

Siehe auch: Pressemitteilungen des EDQM

2.2 Bericht über die 176. Beratung der Ph.-Eur.-Kommission am 20. und 21. Juni 2023

mündlich

Siehe auch: Pressemitteilungen des EDQM

2.3 Bericht über die 85. Beratung des Ausschusses Herstellungsregeln am 28. März 2023

mündlich

2.4 Bericht über die 29. Sitzung der HMM WP am 13. April 2023

mündlich

In dem Zusammenhang:
Summary of Decisions

2.5 Bericht über die 29. Sitzung der HOM WP am 23. und 24. März 2023

mündlich

In dem Zusammenhang:
Summary of Decisions
Chair’s Report

Der Ausschuss nimmt die Berichte unter TOP 2.1 bis 2.5 zur Kenntnis.

3 Europäische Monografien zur nationalen Stellungnahme

3.1 Pharmeuropa 35.2 (Public deadline: 30.06.2023, NPA deadline: 31.08.2023)

3.1.1 Crocus for homoeopathic preparations (1624) (siehe auch unter TOP 5.4.2)

Überprüfung der DC-Methode an der Droge, 01.06.23

Wie auf der letzten Sitzung besprochen sollte im Ausschuss überprüft werden, ob die im Pharmeuropa-Entwurf angegebenen Applikationsvolumina für die Untersuchungslösung der Droge unter TLC- und HPTLC-Bedingungen ausreichend sind.
Die Überprüfung ist zwischenzeitlich erfolgt. Es wird bestätigt, dass die Mengen ausreichen. Es traten alle im DC-Kasten beschriebenen Zonen auf. Auch die schwachen gelben Zonen im oberen Drittel (unter- und oberhalb von Sudanrot G) waren nach der vorgeschriebenen Trocknungszeit der DC-Platte von 5 Minuten sichtbar. Auf dem DC-Foto im Bericht ist dies nicht mehr zu erkennen, da das Foto erst nach etwa 20 Minuten aufgenommen wurde.
Falls noch Änderungen im Pharmeuropa-Entwurf erforderlich sein sollten, wird um Zusendung der Kommentare bis spätestens zum 21. Juli 2023 gebeten, damit diese rechtzeitig an das EDQM weitergeleitet werden können.

3.1.2 Oxalic acid dihydrate (Acidum oxalicum dihydricum) (2963)

Für Oxalsäure-Dihydrat ist in der Ph. Eur eine Monografie neu erarbeitet worden.
Die Substanz wird unter anderem auch als Ausgangsstoff für homöopathische Zubereitungen eingesetzt. Zukünftig müsste daher in der HAB-Monografie „Acidum oxalicum“ auf das Ausgangsmaterial der Ph. Eur. verwiesen werden.
Sofern erforderlich sind Kommentare zum Pharmeuropa-Entwurf bis spätestens zum 21. Juli 2023 an das BfArM zu senden.

4 Änderungsanträge für das Europäische Arzneibuch

• Allium sativum for homoeopathic preparations (2023)
• Apis for homoeopathic preparations (2024)
• Hypericum perforatum for homoeopathic preparations (2028)
• Urtica dioica for homoeopathic preparations (2030)

Die oben genannten Ph.-Eur.-Monografien entsprechen nicht mehr dem aktuellen Stand und müssten überarbeitet werden. In der HOM WP ist eine Überarbeitung dieser Monografien (außer von Allium sativum) geplant, sobald die semi-quantitativen HPTLC-Pilotprojekte abgeschlossen sind.
Ein Mitglied aus dem Ausschuss Analytik erklärt sich bereit die Überarbeitung der Monografie für Apis zu übernehmen.

Allium sativum ist kürzlich im HAB revidiert worden. Es besteht hier ebenfalls die Notwendigkeit der Aktualisierung der Ph.-Eur.-Monografie einschließlich der Überführung der Angaben aus dem HAB in die Ph. Eur. Das BfArM wird deshalb in Abstimmung mit dem Ausschuss einen Entwurf für den „Request for Revision“ erstellen.

5 Europäische Dokumente

5.1 Semi-quantitative HPTLC-Pilotprojekte

5.1.1 Arnica montana ex planta tota for homoeopathic preparations (2580)

• Check of the HPTLC method, 03/2023
• Chargendaten für 3a-, 3c- und 4a-Urtinkturen, 01.06.2023
• HPTLC-Methode für verschiedene Urtinktur-Typen, 21.06.23
• HPTLC-Methode mit verschiedenen Fließmittel-Optionen, 23.06.23

Da sich die Methode auf Phenolcarbonsäuren für die verschiedenen Urtinktur-Typen als ungeeignet erwiesen hatte, soll die DC-Methode basierend auf der Standardmethode für ätherische Öle der Ph. Eur. überprüft werden.
Bei den Untersuchungen im Ausschuss Analytik stellte sich heraus, dass bei den Arnica-planta-tota-Urtinkturen nach den Vorschriften 1.1.7, 1.5.1 und 1.1.10, auch bei Erhöhung der Auftragemengen, kein Direktauftrag (wie bei den 1.1.5-Urtinkturen und Arnica-radix-1.1.8-Urtinkturen) möglich war und keine oder nur schwache Zonen auftraten.
Aus diesem Grund wurden verschiedene Optionen der Aufarbeitung durchgeführt, wie das Ausschütteln mit Heptan oder die Aufgabe der Probe über eine Kieselgur-Säule und die Elution mit Pentan.
Weiterhin wurde das Fließmittel Ethylacetat R, Toluol R (5:95 V/V) gegen Heptan R, Diisopropylether R, Ethylacetat R, wasserfreie Essigsäure R (65:28:6:1 V/V/V/V) ausgetauscht. Hintergrund hierfür ist Toluol zu ersetzen, um Effekte durch veränderte Bedingungen der relativen Luftfeuchtigkeit auszuschließen und die Robustheit der Methode zu erhöhen sowie den Einsatz des toxischen Toluols zu vermeiden. Mit dem Alternativ-Fließmittel wurden gut reproduzierbare Ergebnisse und eine bessere Auftrennung der Zonen erzielt. Weiterhin wurde durch den Säurezusatz die Trennschärfe verbessert.
Zur Detektion wurde Anisaldehyd-Reagenz oder Vanillin-Reagenz eingesetzt. Letzteres führte zu keiner Verbesserung der Zonen im Dünnschichtchromatogramm (DC). Zu besseren Sichtbarkeit der Zonen wurde im Auf- und Durchlicht beziehungsweise ausschließlich im Durchlicht ausgewertet.

Der Ausschuss Analytik entscheidet, die Untersuchungen ausschließlich mit Arnica-planta-tota-Urtinkturen fortzusetzen und die Methode wie folgt zu optimieren:

• Einsatz des Fließmittelsystems bestehend aus Heptan R, Diisopropylether R, Ethylacetat R, wasserfreier Essigsäure R (65:28:6:1 V/V/V/V)
• Probenaufarbeitung über eine Kieselgur-Säule, zum Beispiel ChemElut-Kartusche
• Erhöhung der Mengen der Urtinkturen, insbesondere bei den 1.1.7-Urtinkturen)
• Mituntersuchung von Urtinkturen nach Vorschrift 1.1.10 (benötigte Probenmenge: 50 ml pro Urtinktur)
• Wenn möglich Mitauftragen von ein bis zwei älteren Urtinkturen
• Alternativ zur Detektion mit Anisaldehyd-Reagenz Einsatz von ethanolischer Molybdatophosphorsäure-Lösung, da mit letzterer weniger Farbunterschiede auftreten
• Einsatz der Referenzen wie in in den letzten beiden Untersuchungsberichten; insbesondere von Thymol, Geraniol und Geranylacetat (kein Cholesterol, da nicht stoffspezifisch)
• Recherche, wenn möglich: Welche Substanz bei dem RF-Wert von 0,35 liegt und, ob diese als Referenz eingesetzt werden kann. Es besteht hierbei die Möglichkeit das Angebot der Durchführung eines GC-Screenings eines Labors zu nutzen.
• Erarbeitung eines Vorschlags für einen semi-quantitativen Marker, wobei die Auswertung einer einzigen Zone in der Untersuchungslösung ausreichend ist
• Auswertung im Auf- und Durchlicht sowie ausschließlich im Durchlicht

In der Zwischenzeit wird das BfArM die Ergebnisse der letzten beiden Untersuchungsberichte an das EDQM und die HOM WP weiterleiten und auf die noch laufende Methodenoptimierung hinweisen. Die Ergebnisse sollen auf der kommenden HOM-WP-Sitzung Ende September vorgestellt werden.

Die Ausschussmitglieder, die Proben für die Untersuchungen zur Verfügung stellen beziehungsweise bereits gestellt haben, werden um Nachlieferung der Angaben zum Ausgangsmaterial (Herkunft, Erntezeitpunkt, Anbau oder Wildsammlung, gegebenenfalls beobachtete Auffälligkeiten) und zur Urtinktur (Herstellungsdatum, Mazerationszeit und Chargendaten, wie relativer Dichte und Trockenrückstand) gebeten.

5.1.2 Calendula for homoeopathic preparations (2492)

• Nachuntersuchung von Urtinkturen nach V. 2a, 06.03.2023
• First draft, 03/2023
• Check of the HPTLC method, 03/2023
• Comments on the draft, May 2023
• Proposal on definition and plant description, 05/2023
• Previous and current version of the HAB, May 2023

Ursprünglich war geplant, den in der HOM WP im schriftlichen Verfahren abgestimmten Monografie-Entwurf mit der semi-quantitativen HPTLC-Bestimmung auf Flavonoide der Ph.-Eur.-Kommission auf der Juni-Sitzung vorzulegen. Dies war jedoch nicht möglich, da noch zu klären ist, in welcher Form das unterschiedliche Ausgangsmaterial, welches in Frankreich und Deutschland eingesetzt wird, und die Verknüpfung mit der jeweiligen Herstellungsvorschrift in die Monografie aufgenommen werden sollen. Hierzu wird es vor der nächsten regulären HOM-WP-Sitzung ein separates virtuelles Treffen geben.

Der Ausschuss Analytik empfiehlt folgende Vorgehensweise:

• Unter „Definition“ soll keine detaillierte Beschreibung der beiden Ausgangsmaterialien erfolgen und lediglich angegeben werden:
  „Fresh aerial parts of Calendula officinalis L., collected at flowering time.“
• Unter „Identification“ soll nach „flower heads” in Klammern ergänzt werden:
  „The flower heads (single or filled flowers) …”
  Diese Ergänzung wird als ausreichend angesehen, da für die botanische Unterscheidung der Calendula-Arten andere Blütenmerkmale relevant sind, wie zum Beispiel die Behaarung, Farbe und Form der Pappi.
• Unter “Mother tincture” im Abschnitt „Production“ soll die Verlinkung der jeweiligen Herstellungsvorschrift mit dem entsprechenden Ausgangsmaterial erfolgen:
• method 1.1.3 and 1.1.5: “Fresh aerial parts with single flowers; …”
• method 1.1.10: “Fresh filled flowers with a stem portion of 15 cm and ethanol (55 per cent V/V).”

Weiterhin ist aufgefallen, dass im Entwurf unter „Tests, Rutin and isorhamnetin-3-O-rutinoside. Thin-Layer chromatography (2.2.27)“ die Verdünnungen bei der Herstellung der „test solution“ für die Urtinktur 1.1.10 sowie der „reference solution (b)“ nicht korrekt sind.
Die Formulierung ist wie folgt zu ändern:
“Test solution: 2 ml of the mother tincture are diluted of with ethanol (45 per cent V/V) R to 10 mL with the same solvent (method 1.1.10).”
Bei der “Reference solution (b) ist die Änderung analog vorzunehmen (statt „To 2.5 ml of reference solution (a) add 10 mL of methanol R“: muss es heißen: „Dilute 2.5 ml of reference solution (a) to 10 mL with methanol R”).

5.1.3 Chamomilla for homoeopathic preparations (2493)

• Überprüfung der HPTLC-Methode (dentität und semi-quantitative Bestimmung), 23.02.23
• Probentabelle, 28.02.23
• Check of HPTLC method, 03/2023
• Check of HPTLC method, further proposal, 03/2023
• Check of the HPTLC method, 03/2023

In der HOM WP war beschlossen worden, die semi-quantitative Bestimmung auf Herniarin bei 254 nm beizubehalten und keine Erhöhung der Auftragemengen bei der Identitätsprüfung auf ätherische Öle und dem „Test on Minimum Intensity“ (TMI) auf Herniarin vorzunehmen.
Um die schwachen Zonen bei der Identitätsprüfung besser sichtbar zu machen, ist auch eine Auswertung im Durchlicht statt im Auflicht möglich.
Dem Vorschlag des Ausschusses Analytik bei der semi-quantitativen Bestimmung Herniarin bei 365 nm auszuwerten, wurde nicht gefolgt, da Herniarin hierzu stark verdünnt werden müsste und dies eine zusätzliche Fehlerquelle darstellen würde.
Die von der französischen Delegation vorgelegten Alternativ-Vorschläge wurden in der HOM WP nicht diskutiert.
Die Ergebnisse des Pilotprojekts konnten bisher noch nicht der Ph.-Eur.-Kommission präsentiert werden.

5.2 Neue Monografien in Bearbeitung

5.2.1 Coffea for homoeopathic preparations (3138)

• Proposal for a limit range of caffeine in mother tinctures, 03/2023
• Technical details (harmonisation TLC conditions)
• Re-examination of the TLC-method, 03/2023

Die HOM WP einigte sich auf eine Gehaltsspezifikation von Coffein in den Urtinkturen nach den Vorschriften 1.1.8 und 1.1.10 von 0,06 bis 0,31 % basierend auf den Gehaltswerten für beide Urtinktur-Typen.
Die bei der Identitätsprüfung mittels Dünnschichtchromatographie mit dem Fließmittelsystem aus Toluol R, Aceton R, Ameisensäure R (9:9:2 V/V/V) erhaltenen DCs des Rapporteurs und aus dem Ausschuss Analytik unterscheiden sich hinsichtlich der Lage der einzelnen Zonen. Bei den letzteren DCs liegen die Zonen tiefer; zum Beispiel bei Coffein bei einem RF von ca. 0,5 im Vergleich zu 0,7 im Bericht des Rapporteurs. Auf der letzte HOM-WP-Sitzung stellte sich heraus, dass der ursprüngliche Methodenvorschlag in der ungesättigten Kammer durchgeführt werden sollte.
Somit erklärt sich laut Ausschuss Analytik auch die unterschiedliche Lage in den DCs.
Der Ausschuss beschließt deshalb, keine nochmalige Überprüfung der DC-Methode durchzuführen und im Monografie-Entwurf aufzunehmen, dass die Chromatographie ohne Kammersättigung durchzuführen ist.

5.2.2 Lycopodium for homoeopathic preparations (2503)

• Technical details (harmonisation TLC conditions)
• Re-examination of the TLC-method, 03/2023
• TLC with anisaldehyde solution R or R2, 14.06.23

Ebenso wie bei TOP 5.2.1 liegen die Zonen in den DCs, die bei den Untersuchungen des Ausschusses Analytik erhalten wurden tiefer als beim Rapporteur. Aus dem Schriftwechsel mit dem Rapporteur zur Abstimmung der DC-Parameter geht hervor, dass im Labor des Rapporteurs die HPTLC-Platten im Klimaschrank bei 21 und 1 °C und 35 und 2 % relativer Luftfeuchtigkeit gelagert werden. Bevor die Platten jedoch entwickelt werden, verbleiben sie 20 Minuten unter dem Abzug an der Luft.
Somit besteht die Gefahr, dass die Platten Feuchtigkeit aus der Luft aufnehmen, was Einfluss auf die Laufhöhe der Zonen im DC hat. Die Ursache für die unterschiedliche Lage der Zonen in den DCs scheint somit geklärt zu sein. Der Ausschuss Analytik beschließt deshalb, die Untersuchung nicht noch einmal zu wiederholen. Insbesondere da die Überprüfung der DC-Methode durch zwei Labore des Ausschusses unter Standardbedingungen erfolgt ist und die Untersuchungsergebnisse des ersten Labors (einschließlich der Lage der Zonen) durch das zweite Labor bestätigt wurden.

Auf der letzten HOM-WP-Sitzung erging der Arbeitsauftrag an den Rapporteur Anisaldehyd-Reagenz R durch Anisaldehyd-Reagenz R 2 zu ersetzen. Der Unterschied besteht lediglich in der unterschiedlichen Reihenfolge der Zugabe der einzelnen Komponenten. In der Ph. Eur. wird bei dem R-2-Reagenz angegeben, dass die Mischung bestehend aus kaltem Methanol, Essigsäure 99 % und Schwefelsäure auf Raumtemperatur abzukühlen ist, bevor zuletzt Anisaldehyd zugesetzt wird. In der Praxis wird jedoch auch bei Anisaldehyd-Reagenz R die zuletzt zugesetzte konzentrierte Schwefelsäure vorsichtig, portionsweise und idealerweise unter Eiskühlung hinzugefügt, so dass sich die Herstellung beider Reagenzien nicht maßgeblich unterscheidet.
Die Überprüfung beider Reagenzien durch den Rapporteur ergab vergleichbare Ergebnisse. Da das R-2-Reagenz mehr Verdünnungsschritte erfordert, wurde vorgeschlagen Anisaldehyd-Reagenz R beizubehalten. Von Seiten des Ausschusses Analytik bestehen dagegen keine Einwände.

5.2.3 Thuja for homoeopathic preparations (2518)

• Re-examination TLC for essential oils, 03/2023
• GC-check; TLC: remark on anisaldehyde reagent
• TLC with anisaldehyde solution R or R2, 14.06.23

Die HPTLC-Methode auf ätherische Öle ist im Ausschuss Analytik noch nicht überprüft worden, da zunächst die Untersuchungen des Rapporteurs abgewartet werden sollten. Diese liegen zwischenzeitlich vor. Ebenso wie bei TOP 5.2.2 empfiehlt dieser bei der Detektion Anisaldehyd-Reagenz R aus den oben genannten Gründen beizubehalten, da zudem die Zonen mit Anisaldehyd-Reagenz R 2 weniger intensiv waren.

Zwei Labore aus dem Ausschuss Analytik werden die HPTLC-Methode unter den folgenden Bedingungen überprüfen:

• Fließmittel: Ethylacetat R, Toluol R (5:95 V/V)
• Referenzen: Borneol R und Thujon R
• Detektion: ausschließlich mit Anisaldehyd-Reagenz R (und nicht alternativ mit Molybdato-phosphorsäure-Lösung, da das erste Reagenz in der Regel im Labor immer vorrätig ist, während Molybdatophosphorsäure-Lösung frisch hergestellt werden muss.)
• Einwaage der Referenzen gemäß dem aktuellen Bericht der französischen Delegation:
  Referenzlösung a: 10 mg Borneol R in 10 ml Toluol R; 10 mm
  Referenzlösung b: 20 mg Thujon R in 10 ml Toluol R; 10 mm
• Applikationsvolumen:
  10 µl Untersuchungslösung; 1 µl Referenzlösung a; 5 µl Referenzlösung b

In der HOM WP wurde empfohlen, statt der vorgeschlagenen Methode mittels Gaschromatographie (GC) der französischen Delegation die GC-Gehaltsbestimmung nach einer aktuelleren Arzneibuch-Methode durchzuführen und sich an einer StoffMonografie für Ausgangsstoffe mit ätherischen Ölen, wie zum Beispiel Thujon, zu orientieren (vgl. auch HAB-Methode für Thuja occidentalis). Dabei soll möglichst eine Standardkapillarsäule eingesetzt werden. Die Bestimmung wird zunächst vom Rapporteur vorgenommen.

5.3 Vorbereitung weiterer Monografien im Ausschuss Analytik, für die Deutschland Rapporteur ist

5.3.1 Belladonna for homoeopathic preparations (2489)

• Proposed harmonised draft, 03/2023
• Gehaltsbestimmung von Bestandschargen, 26.04.23

Im Nachgang der letzten Ausschuss-Sitzung stellte sich heraus, dass bei einem Hersteller die Gehalte einiger Urtinktur-Chargen nach Vorschrift 1.1.3 mit 0,020 % zum Teil niedriger lagen als die im Ausschuss abgestimmte Gehaltsspezifikation von 0,030–0,085 %. Deshalb wurde in dem Entwurf für die HOM WP die ursprüngliche Untergrenze im HAB von 0,020 % beibehalten.
Das BfArM hat den Entwurf auf der letzten HOM-WP-Sitzung vorgestellt. Dieser wird zurzeit in der HOM WP überprüft.

5.3.2 Gelsemium recens for homoeopathic preparations (2498)

• Überarbeiteter Entwurf, (vorab per E-Mail), 05.05.23
• Rückmeldung zum Gehaltsstandard und Entwurf, 05.05. und 02.06.23
• Rückmeldung, 08.05.23 (zum Gehaltsstandard)
• Rückmeldung, 09.05.23 und 22.05.23 (zum Entwurf)
• Rückmeldung, 10.05.23 (zum Entwurf)
• Rückmeldung, 15.05.23 (zum Entwurf)
• Überprüfung der Bestimmungsmethode für die Dekokte, 16.06.23
• Anmerkungen, 19.06.23
• Aktualisierter Entwurf inklusive aller Rückmeldungen, 21.06.23

Der Monografie-Entwurf ist unter Berücksichtigung der auf der letzten Sitzung besprochenen Änderungen und der Rückmeldungen der Ausschussmitglieder noch einmal überarbeitet worden.
Dem Vorschlag zur Änderung der Parameter für die DC-Methode (Reduzierung der Einwaage der Referenzsubstanzen, Vereinheitlichung der Applikationsvolumina bei Untersuchungs- und Referenzlösung, ausschließliche Durchführung der HPTLC) ist für beide Urtinktur-Typen (nach Vorschrift 1.1.5 und 1.2.9) zugestimmt worden.
Ein Ausschussmitglied wird die Methode mit 1.1.5- und 1.2.9-Urtinkturen überprüfen und die DCs an das BfArM senden.
Das BfArM wird den Entwurf mit den neu erstellten DCs an die HOM WP weiterleiten.

Bei der Gehaltsbestimmungsmethode wird zunächst kein Bezug auf lediglich einen Gehaltsstandard (anstatt der beiden Referenzen Gelsemin und Sempervirinnitrat) vorgenommen, wie dies in den Ph.-Eur.-Monografien teilweise gehandhabt wird. Sollten EDQM und HOM WP dies fordern, würde sich entsprechend den Rückmeldungen des Ausschusses Analytik eher Sempervirinnitrat anbieten. Gründe hierfür sind die einfachere Handhabung des Salzes einer Base, der niedrigere Preis von Sempervirinnitrat und, dass es sich hierbei meist um die Hauptkomponente handelt.

5.3.3 Iberis amara for homoeopathic preparations (2838)

• Proposed contents of drug and mother tinctures, 03/2023
• Vorläufiger Entwurf für Pharmeuropa 35.4, EDQM, Juni 2023
• Schriftliche Abstimmung zum Pharmeuropa-Entwurf, 19.06.23

Der Vorschlag des Ausschusses Analytik für die Droge einen Mindestgehalt von 0,70 % und für die Urtinkturen einen oberen Grenzwert von 0,12 % der Summe von Cucurbitacin E und I, berechnet als Cucurbitacin E, festzulegen, ist in der HOM WP angenommen worden.
Zwischenzeitlich hat die HOM WP im schriftlichen Verfahren den Entwurf für die Veröffentlichung in Pharmeuropa 35.4 abgestimmt.
Sofern erforderlich, besteht noch die Möglichkeit vor der Veröffentlichung Änderungen vorzunehmen.

5.4 Bestehende Monografien in Überarbeitung bei der HOM WP

5.4.1 Cuprum aceticum for homoeopathic preparations (2146)

Modifizierte Prüfung auf Acetat gemäß 2.3.1a mittels pH-Wert-Messung der freigesetzten Essigsäure mit Indikatorpapier:
- Identification of acetate by IR, 03/2023
- Identification of acetate by IR, 03/2023
- Revision draft with identity of acetate and deletion of Ni, 03/2023
- Aktueller Draft für Pharmeuropa 35.4, Juni 2023

In der Ph.-Eur.-Monografie „Cuprum aceticum for homoeopathic preparations“ (2146) soll die Identitätsprüfung auf Acetat mittels Geruchs (2.3.1a) durch IR-Spektroskopie (2.2.24) ersetzt werden. Hierfür wird im EDQM zurzeit eine chemische Referenzsubstanz (CRS) für Kupferacetat-Monohydrat etabliert.
Zwischenzeitlich ist in der HOM WP der Entwurf für Pharmeuropa 35.4 abgestimmt worden. Sofern hier noch Änderungsbedarf besteht, wird der Ausschuss um Rückmeldung gebeten.

5.4.2 Crocus for homoeopathic preparations (1624)

siehe unter TOP 3.1.1

5.5 Allgemeine Dokumente

5.5.1 ICH-Q3D-Guideline on elemental impurities

Über- bzw. Erarbeitung von Spezifikationen für Verunreinigungen mit Schwermetallen in den unten genannten Monografien:

• Cuprum metallicum for homoeopathic preparations (1610): Fe, Pb, Zn
• Cadmium sulfuricum for homoeopathic preparations (2143): As, Zn
• Calcium iodatum for homoeopathic preparations (2144): Fe
• Cuprum aceticum for homoeopathic preparations (2146): Fe, Ni
• Ferrum metallicum for homoeopathic preparations (2026): As, Cu, Pb
• Kalium bichromicum for homoeopathic preparations (2501): Ca
• Magnesium phosphoricum for homoeopathic preparations (2505): As, Mg, Fe
• Sulfur for homoeopathic preparations (2515): As
• Selenium for homoeopathic preparations (2844): Fe

- Data, 03/2023
- Manufacturers, comments
- Minutes of the teleconference - 16 March 2023

- Proposal from the EDQM concerns monographs: Revised texts (target = Pharmeuropa 35.3):

1) Deletion of the elemental impurities tests (Class 1, 2A, 3, i.e with PDE) and check limit of class 4 (without PDE) when relevant

2) Stock of natural origin as an exception to the rule
→ monographs kept as is (to be confirmed)
→ to be deleted from the work programme with an explanation to the COM

3) No elemental impurities with PDE
→ monographs kept as is (to be confirmed)
→ to be deleted from the work programme with an explanation to the COM

- Proposals to add a definition of inorganic substances of „natural origin /natural sources” in the Ph. Eur. mündlich
See Press release EDQM 11.01.2017
“The Ph. Eur. Commission has decided to keep the published specific elemental impurities tests in monographs on substances of natural origin only. Given the intrinsic nature of elemental impurities in these substances, they are amongst the major potential sources of elemental contamination in medicinal products.”

Rückmeldung zu den Vorschlägen des EDQM zu „Sulfur for homoeopathic preparations“ (2515):
- E-Mail, 13.06.23

Entsprechend der allgemeinen Vorgehensweise des EDQM sollen in homöopathischen Stoffmonografien für anorganische Substanzen die Schwermetall-Prüfungen für elementare Verunreinigungen der Klassen 1, 2A, 2B und 3 mit einem „Permitted Daily Exposure“ (PDE) gestrichen werden, da diese durch die ICH-Q3D-Guideline abgedeckt sind.
Lediglich bei den elementaren Verunreinigungen der Klasse 4 (ohne PDE) sollen die bereits in den Ph.-Eur.-Monografien angegebenen Schwermetall-Prüfungen beibehalten oder, sofern erforderlich, angepasst werden.
Das EDQM hat die Stoffmonografien dahingehend überarbeitet (s. oben aufgeführte Tabellen mit der Verlinkung auf die jeweiligen Entwürfe in der Tagesordnung). Dabei wurden unter Berücksichtigung der vorgelegten Schwermetall-Gehalte für die jeweiligen Stoffe zum Teil Grenzwerte vorgeschlagen, welche niedriger sind als die derzeit gültigen. Grund dafür war unter anderem, dass die Werte der Bestimmungsgrenze der Methode entsprachen und nicht tatsächlich ermittelten Gehalten mit konkreten Zahlen.
Aus Sicht des BfArM ist die Festlegung der niedrigeren Grenzwerte nicht gerechtfertigt, da Schwermetalldaten lediglich für eine geringe Anzahl von Chargen vorgelegt wurden.
Der Ausschuss Analytik wird um Rückmeldung bis Ende August gebeten, ob die in den Entwürfen vorgeschlagenen Schwermetall-Grenzwerte akzeptiert werden können.

Eine Ausnahme von der oben genannten Vorgehensweise ist Sulfur, welches aus natürlicher Herkunft stammt. Hier sollen auch die Schwermetall-Grenzwerte, für die ein PDE existiert, beibehalten werden. Weiterhin soll aufgrund des möglichen Vorkommens von Selen zusätzlich eine Prüfung auf Selen aufgenommen werden, sofern dies relevant ist.
Dem Ausschuss Analytik liegen keine Informationen darüber vor, ob Sulfur Selen enthält.
Im Arzneibuch-Kommentar der Ph. Eur. „Schwefel zum äußerlichen Gebrauch“ (0953) wird keine Reinheitsprüfung auf Selen gefordert.
Es ist jedoch zu beachten, dass Schwefel gemäß HAB durch Sublimation gewonnen wird und nicht mittels Präzipitation wie der im nicht-homöopathischen Teil der Ph. Eur. monografierte Schwefel.
Laut Ausschuss wird in den Analysenzertifikaten für sublimierten Schwefel (gemäß HAB) Selen nicht als Verunreinigung aufgeführt.

Die Bestimmung von Selen in Schwefel mittels ICP-MS (Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma) ist nicht ganz einfach. Dabei ist zu beachten, dass das leicht flüchtige Selen durch Argon überlagert werden kann, sodass eine Detektion möglichst im negativen Modus erfolgen sollte.
Bei der Untersuchung einer Charge Sulfur mittels ICP-AES (Atomemissionsspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma) durch ein HOM-WP-Mitglied konnte kein Selen nachgewiesen werden. Es liegen jedoch keine Angaben zur Probenaufarbeitung vor und somit auch nicht, ob dabei berücksichtigt wurde, dass Selen leicht flüchtig ist. Das Ergebnis der Prüfung hat deshalb nur begrenzte Aussagekraft.

Der Ausschuss spricht sich dafür aus, zunächst keine weitergehende Recherche und keine Untersuchungen zum Vorkommen von Selen in Sulfur durchzuführen. Wenn zukünftig weitere Informationen bekannt werden sollten, wird dem BfArM hierüber Rückmeldung gegeben.

5.5.2 Sonstiges

5.5.2.1 Ph. Eur. monographs not in line with the current style guide: to be updated?

• Apis for homoeopathic preparations (2024)
• Hypericum for homoeopathic preparations (2028)
• Urtica dioica for homoeopathic preparations (2030)

siehe unter TOP 4

6 Neue Monografien für das HAB

6.1 Arbeitsplan für neue Monografien des HAB

Es liegen keine neuen Informationen vor.

6.2 Konsolidierte Monografie-Entwürfe in Überprüfung

6.2.1 Equisetum arvense

Änderungsvorschlag und geänderter Entwurf, 26.06.23

Der Monografie-Entwurf mit der Reinheitsprüfung auf Equisetum palustre ist überprüft und noch einmal überarbeitet beziehungsweise ergänzt worden.
Laut Ausschuss Analytik ist es ausreichend die Prüfung ausschließlich unter HPTLC-Bedingungen durchzuführen.
Die HPTLC-Platte mit Fluoreszenzindikator wird beibehalten, auch wenn dieser bei der Detektion mit Dragendorffs Reagenz nicht erforderlich ist. Damit werden meist bessere DCs erhalten; zudem werden in den Laboren fast nur HPTLC-Platten mit Fluoreszenzindikator verwendet.
Das Ausschussmitglied, das die Methode für die Reinheitsprüfung entwickelt hat, wird noch zurückmelden, ob für die Prüfung ein 25-ml-Messzylinder ausreichend ist.
Weiterhin wird im Entwurf wie folgt korrigiert: „… in einen 50-ml-Rundkolben …“
Mit diesen Änderungen wird der Entwurf im Bundesanzeiger angehört.

6.3 Weitere Monografie-Entwürfe der Verbände

6.3.1 Brassica nigra

6.3.2 Cucurbita pepo

Die im Ausschuss Analytik vertretenen Firmen können zurzeit keine ausreichende Anzahl an Urtinktur-Chargen von Brassica nigra und Cucurbita pepo für die Untersuchungen im Ausschuss vorlegen.
Es ist zunächst die Rückmeldung der Verbände abzuwarten, ob gegebenenfalls weitere Chargen zur Verfügung gestellt werden können.

7 Vorschläge zu bestehenden Monografien des Deutschen Homöopathischen Arzneibuchs

7.1 Allgemeines

7.1.1 Diskussion zur Planung der Überarbeitung von HAB-Monografien mit fehlenden Gehaltsbestimmungen auf toxische Inhaltsstoffe

Liste der HAB-Monografien (unvollständig), BfArM, 20.06.23

Die Überarbeitung von HAB-Monografien mit fehlenden Gehaltsbestimmungen auf toxikologisch relevante Inhaltsstoffe ist im Ausschuss Analytik aufgrund eingeschränkt verfügbarer Ressourcen in der Vergangenheit zurückgestellt worden.
Dies soll nun nach und nach in Angriff genommen werden.
Als mögliche Grundlage für eine Priorisierung der Bearbeitung hat die Berichterstatterin in Abstimmung mit der Toxikologie eine erste Liste (noch nicht abschließend vervollständigt) erstellt. Darin sind die HAB-Monografien nach Stoffgruppen zusammengefasst. Weiterhin enthält die Liste unter anderem Angaben zu der toxikologischen Bewertungsgrundlage, der akzeptablen Aufnahmemenge pro Tag sowie der Anzahl verkehrsfähiger Arzneimittel.
Ausgehend von dieser Liste beschließt der Ausschuss mit der Überarbeitung von HAB-Monografien mit Thujon-haltigen Ausgangsstoffen zu beginnen. Als Bestimmungsmethode kann, die bereits für Thuja occidentalis und Salvia officinalis etablierte GC-Methode eingesetzt werden.
Vor Start der Untersuchungen wird bei den Verbänden nachgefragt, ob eine ausreichende Anzahl von Chargen (Urtinkturen < 5 Jahre) für die Untersuchungen zur Verfügung gestellt werden kann.

Die Erarbeitung einer Bestimmungsmethode für Phenylpropen-haltige Stoffe, wie Estragol, wird zunächst zurückgestellt. Es gibt hier bereits eine Kooperation zwischen den Pharmaverbänden und der ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytotherapy).
Das BfArM wird bei den Verbänden den aktuellen Stand des Projekts erfragen.

Aufgrund der großen Anzahl verkehrsfähiger Arzneimittel würde sich auch Secale cornutum anbieten. Hier fehlt in der HAB-Monografie die Gehaltsbestimmung für die Urtinktur.
Laut einem Ausschussmitglied bestanden Probleme eine valide Gehaltsbestimmungsmethode zu etablieren: Mittels HPLC traten keine Signale auf und mit der Photometrie wurden stark schwankende Gehalte ermittelt.
Es müsste daher eine Methode für eine Grenzwert-Bestimmung etabliert werden. Aufgrund des zu erwartenden höheren Aufwandes der Erarbeitung einer solchen Methode wird dies vorerst zurückgestellt.

Der Ausschuss hält fest, dass bei instabilen Stoffen Grenzwert-Bestimmungen ausreichend sind. Der Vorsitzende führt als mögliche Option eine halb-quantitative Bestimmung über Fluoreszenzmarkierungen auf der (HP)TLC-Platte an, mit welcher eigene positive Erfahrungen vorliegen.

Zur Nutzung von Synergien und der Reduzierung des Arbeitsaufwandes werden die Ausschussmitglieder gebeten dem BfArM Rückmeldung zu geben, ob es bereits firmeneigene analytische Methoden gibt, beziehungsweise, ob Probleme bei der Etablierung einer Gehaltsbestimmungsmethode aufgetreten sind.
Diese Angaben wird das BfArM in der oben genannten Liste ergänzen.

7.1.2 Grundsätzliche Klärung, ob zukünftig für das HAB lediglich die DC-Methode unter HPTLC-Bedingungen erarbeitet werden soll

Der Ausschuss beschließt bei neuen Monografien im HAB die TLC nur noch auszuarbeiten, wenn diese gegenüber der HPTLC Vorteile bietet (vgl. auch bessere Ergebnisse mittels TLC bei Crocus und Lycopodium); ansonsten ist die ausschließliche Ausarbeitung einer HPTLC insbesondere aufgrund nur begrenzt verfügbarer Ressourcen ausreichend.
In bereits bestehenden HAB-Monografien wird die TLC beibehalten.
Bei der Überarbeitung der HAB-Monografien sollen die HPTLC-Bedingungen zukünftig möglichst ergänzt werden.

7.1.3 Aktualisierung von HAB-Monografien

HAB-Monografien mit PA-haltigen Pflanzen
- Vorschlag zur Aktualisierung der Formulierung, 21.06.23

In den sechs Stoffmonografien des HAB mit Pyrrolizidinalkaloid-haltigen pflanzlichen Ausgangsstoffen entspricht die Textpassage zu den Pyrrolizidinalkaloiden (PAs) nicht mehr den aktuell geltenden Anforderungen.
Es wurde deshalb ein Vorschlag für eine Aktualisierung erarbeitet, der im Ausschuss Analytik besprochen wird.
Dabei stellt sich die Frage, ob die in dem jeweiligen Ausgangsmaterial enthaltenen pflanzenspezifischen PAs in der jeweiligen Stoffmonografie spezifiziert werden sollten.
Dies wird von einigen Mitgliedern des Ausschusses befürwortet, da dann für die Firmen eindeutig ist, welche Anforderungen das BfArM stellt und auf welche PAs die Bestimmungsmethode zu validieren ist. Zudem könnte es ohne weitere Spezifizierung der PAs auch diesbezügliche Nachfragen der Landesüberwachungsbehörden geben.
Andererseits sind entsprechende Angaben in Stoffmonografien eher unüblich und sollten im Rahmen der Eigenverantwortung des pharmazeutischen Unternehmers im Qualitätsdossier abhängig vom Einzelfall erfolgen.
Zudem ist eine Spezifizierung der PAs nicht möglich, wenn keine Kenntnis oder nur begrenzte Informationen aus der Literatur vorliegen, wie zum Beispiel in dem Fall, wo die pflanzlichen Ausgangsstoffe ausschließlich in Arzneimitteln in höheren Potenzstufen eingesetzt werden und keine Bestimmungen auf PAs durchgeführt werden.

Der Ausschuss spricht sich letztendlich dafür aus den Textvorschlag aus dem oben genannten Dokument zu übernehmen, die jetzige Formulierung (ohne weitere Spezifizierung der PAs) beizubehalten und diese wie folgt zu präzisieren:
„/…/ kann natürlich vorkommende Pyrrolizidinalkaloide mit einem 1,2-ungesättigten Necin-Gerüst sowie deren N-Oxide enthalten. Der Gehalt dieser pflanzenspezifischen Pyrrolizidinalkaloide …“
Die betreffenden HAB-Monografien werden mit dieser Änderung im Bundesanzeiger angehört.

Thryallis glauca (Galphimia glauca)
- Änderung des systematischen Namens, E-Mail, 08.06.23

Im Monografie-Titel und bei der Definition des Ausgangsmaterials ist der systematische Name an die wissenschaftliche Bezeichnung der im Internet veröffentlichten Datenbank „Medicinal Plant Names Services“ von Kew anzupassen.

Bevor diese Änderung im Bundesanzeiger angehört wird, wird der Ausschuss prüfen, ob weitere Aktualisierungen in der Monografie erforderlich sind und hierzu bis spätestens Anfang September Rückmeldung geben.

Plantago major (Plantago)
- Aktualisierung der HAB-Monografie (unter anderem Ersatz der DC-Beschreibung durch den DC-Kasten)?

Die HAB-Monografie wird wie folgt überarbeitet:

• Ausgangsmaterial: Streichung des Geruchs
• DC-Methode: Verweis auf 2.2.27; ansonsten ist keine Änderung der Methode erforderlich
• Ersatz von „im Vakuum“ durch „unter vermindertem Druck“
• Austausch der DC-Beschreibung durch einen DC-Kasten
• PMN: Da wie unter TOP 7.1.2 besprochen bei der Überarbeitung von HAB-Monografien zukünftig auch die HPTLC-Bedingungen mit aufgenommen werden sollen, sind die HPTLC-Parameter noch zu ergänzen.

Nach Überprüfung im Ausschuss wird der Entwurf mit den oben genannten Änderungen im Bundesanzeiger angehört.

7.2 Monografien

7.2.1 Citrullus colocynthis (Colocynthis)

• Vorschlag für die (HP)TLC an Droge und Urtinktur, 10.06.23 und 14.06.23
• Überprüfung des neuen Methodenvorschlags -, 15.06.23

Die DC-Untersuchungen mit der alternativen Probenaufarbeitung sind mit verschiedenen Varianten an weiteren Urtinkturen eines anderen Herstellers fortgesetzt worden.
Dabei erwies sich eine Verdünnung der Prüflösung der Droge beziehungsweise der von Ethanol befreiten Urtinktur mit Wasser, die Aufgabe auf eine nicht vorkonditionierte Extrelut-NT-3-Säule, das Spülen der Säule mit Methanol 20 % und die anschließende Elution mit Ethylacetat als am besten geeignet.

Zwei weitere Labore werden die Untersuchungen an weiteren Drogen- und Urtinktur-Chargen von Citrullus colocynthis unter HPTLC-Bedingungen mit einem Auftragevolumen von 5 µl und einer Bandbreite von 10 mm wiederholen.

Eine Harmonisierung der DC-Methode mit der alternativen Probenaufarbeitung würde sich auch für die anderen Monografien mit Cucurbitacin-haltigem pflanzlichem Ausgangsmaterial anbieten.
Aus diesem Grund wird die DC-Methode von Citrullus colocynthis mit der oben beschriebenen Probenaufarbeitung in den folgenden Urtinkturen unter HPTLC-Bedingungen überprüft:

• Bryonia (Vorschrift 2a; bereits in der Ph. Eur. Monografiert)
• Gratiola officinalis (Vorschriften 2a und 3b)
• Iberis amara (Vorschrift 4a; zurzeit Erarbeitung eines Entwurfs für die Ph. Eur.)
• Luffa operculata (Vorschrift 4a)
  Dabei sollen als direkter Vergleich auch Citrullus-colocynthis-Urtinkturen mit untersucht werden.

7.2.2 Croton tiglium

• Entwurf mit Vorschlag zur Eignungsprüfung, 14.03.23
• Entwurf inklusive Rückmeldungen, 15.05.23
  (überholt s. aktueller Entwurf vom 23.06.23)
• Entwurf für Phorbol-12-myristat-13-acetat mit Anmerkungen 09.05.23
• Entwurf für Natriummethanolat 0,1 mol ∙ l-1 mit Anmerkungen 15.05.23
• Anmerkungen, 19.06.23
• Aktualisierter Entwurf, 23.06.2023

Die Entwürfe für die Monografie und die Reagenzienbeschreibungen werden im Ausschuss besprochen.
Im Entwurf für Croton tiglium sind noch folgende Änderungen vorzunehmen:

• Bei der DC-Methode ist „Trocknen: im Kaltluftstrom.“ zu streichen.
• Unter Gehaltsbestimmung muss es heißen: „Referenzlösungen“.
• Im Abschnitt „Zur Ermittlung der Kalibriergeraden …“ ist statt den absoluten Retentionszeiten die relative Retention, bezogen auf den Hauptpeak, anzugeben und wie folgt zu formulieren:
  „Zur Ermittlung der Kalibriergeraden wird die Summe der Peakflächen der jeweiligen Referenzlösungen im Retentionsbereich von 0,9 bis 1,4 bestimmt und gegen die entsprechenden Konzentrationen aufgetragen.“
• Der gesamte Abschnitt unter „Eignungsprüfung“ zur Überprüfung der Vollständigkeit der Hydrolyse wird gestrichen. Stattdessen wird direkt nach der Textpassage „Zur Ermittlung der Kalibriergeraden…“ die Mindestanforderung an den Korrelationskoeffizienten der Kalibriergeraden in arzneibuchkonformer Form aufgenommen, zum Beispiel:
  „Eignungsprüfung: Korrelationskoeffizient der Kalibriergeraden mindestens /…/.“
  Dabei wird der mindestens einzuhaltende Korrelationskoeffizient auf Basis der Werte der verschiedenen Labore festgelegt, die bei der Überprüfung der Bestimmungsmethode ermittelt wurden.

Bei den Reagenzien Phorbol-12-myristat-13-acetat RH und Natriummethanolat 0,1 mol ∙ l-1 sind keine Änderungen erforderlich.

Die überarbeitete Monografie und die Reagenzienbeschreibungen werden im Bundesanzeiger angehört.

7.2.3 Equisetum hiemale (Equisetum hyemale)

Überarbeiteter Entwurf, 05.05.23

Die Reinheitsprüfung auf Equisetum palustre wird, ebenso wie bei der HAB-Monografie „Equisetum arvense“ unter TOP 6.2.1, in die Monografie für Equisetum hiemale eingearbeitet und im Bundesanzeiger angehört.

7.2.4 Lytta vesicatoria (Cantharis)

Überarbeiteter Entwurf, inklusive Reagenz Cantharidin, 09.05.23

Die Entwürfe für Lytta vesicatoria und für Cantharidin sind, wie auf der letzten Sitzung besprochen, überarbeitet worden.

Der Ausschuss spricht sich dafür aus bei Cantharidin RH als alternative Identitätsprüfung zur Bestimmung der Schmelztemperatur die IR-Spektroskopie aufzunehmen.
Ein Ausschussmitglied wird hierfür noch ein Referenzspektrum zur Verfügung stellen.
Weiterhin werden die fehlenden Angaben bei der Gehaltsbestimmung von Cantharidin RH in nachgeliefert. Dies betrifft die Konzentration der Untersuchungslösung und die Angabe des Mindestgehalts von Cantharidin.

Der Entwurf für Cantharidin RH wird wie folgt überarbeitet:

• Prüfung auf Identität:
• Aufnahme der IR-Spektroskopie mit dem Referenzspektrum
• Streichung der Textpassage unter „Chromatographie“, da eine DC zusätzlich zu den oben genannten Prüfungen nicht erforderlich und eher unüblich ist
• „Gehaltsbestimmung“: Ergänzung der oben genannten fehlenden Angaben

Für den Monografie-Entwurf „Lytta vesicatoria“ ab S. 5 ist folgendes zu berücksichtigen:

• Prüfung auf Identität:
• Die Angaben zum Trocknen der Platte sind nicht erforderlich.
• Im DC-Kasten ist keine Änderung der Farben von Menthol und der Untersuchungslösung notwendig.
• Unter Gehaltsbestimmung: Die Einwaage der Referenzlösung von Cantharidin wird aus Kostengründen auf 5,0 mg in 5,0 ml Aceton (vorher: 10 mg in 10 ml) reduziert.

Nach Überprüfung der Entwürfe für Monografie und Gehaltsstandard werden diese im Bundesanzeiger angehört.

7.2.5 [Physostigma venenosum (Calabar)]

Der TOP wird wegen Problemen mit der Beschaffung des Ausgangsmaterials vertagt.

7.2.6 Pilocarpus (Jaborandi)

Wiederholung der HPLC-Bestimmung, 22.06.23

Die HPLC-Methode wurde mit einem gebräuchlichen Diodenarray-Detektor an einer Urtinktur-Charge wiederholt, um zu klären, ob, ebenso wie mittels Massen-Detektor, neben Pilocarpin eine Zuordnung der weiteren Peaks zu Pilocarpin-verwandten Substanzen möglich ist. Dabei wurde, wie im Methodenvorschlag beschrieben, der mobilen Phase 0,1 % Ameisensäure zugesetzt und die gleiche Säule (Poroshell-Säule EC-C18; 3,0 x 150 mm; 2,7 μm) verwendet. Eine Zuordnung der Peaks war möglich. Da bei 280 nm deutlich mehr Signale auftraten als bei 350 nm, soll die Bestimmung bei dieser Wellenlänge durchgeführt werden. Im Vergleich zur Untersuchung mittels Massenspektrometrie unterscheiden sich die relativen Retentionen bezogen auf Pilocarpin geringfügig. Die Ursache könnte gegebenenfalls das unterschiedliche Alter der HPLC-Säule sein (bei der aktuellen Untersuchung: neu beschaffte Säule; im Methodenvorschlag: Säule, die bereits in Gebrauch ist).

Um die Praxistauglichkeit für die HPLC-UV-Methode zu erhöhen, werden die Untersuchungen mit einer höheren Flussrate der mobilen Phase (im Vergleich zu der bei der Massenspektrometrie erforderlichen niedrigen Flussrate von 0,3 ml je Minute), mit unterschiedlichen HPLC-Anlagen und Detektoren fortgesetzt.
Danach werden die Reproduzierbarkeit der Untersuchungen überprüft und die Gehaltsspezifikationen in Droge und Urtinktur festgelegt.

8 Anhörung im Bundesanzeiger (vorab zur Information)

Entwurf für den Bundesanzeiger vom 31.05.23 (an Bundesanzeiger-Verlag am 06.06.2023)
E-Mail zu Aspidosperma quebracho-blanco, 26.06.23

Sofern noch Änderungen (außer zu Aspidosperma quebracho-blanco, s. unten) erforderlich sind, wird um kurzfristige Rückmeldung gebeten, sodass redaktionelle Korrekturen noch im Korrekturabzug für den Bundesanzeiger berücksichtigt werden können.
Bei inhaltlichen Änderungen müsste eine nochmalige Anhörung erfolgen.
Dies ist bei Aspidosperma quebracho-blanco der Fall. Hierbei stellte sich im Nachhinein heraus, dass in zwei Laboren abweichende Gehaltswerte ermittelt wurden.
Die Veröffentlichung des Entwurfs im Bundesanzeiger kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht mehr gestoppt werden, da dieser bereits an den Bundesanzeiger-Verlag weitergeleitet wurde. (Post Meeting Note: Die Mitteilung über die festgestellten unterschiedlichen Gehalte wird deshalb, wie ein offiziell eingegangener Kommentar nach Veröffentlichung im Bundesanzeiger behandelt.)
Zurzeit finden in den beiden Laboren weitere Untersuchungen statt. Die Unterschiede beruhen vermutlich darauf, dass die Durchführung der Bestimmung detaillierter beschrieben oder optimiert werden muss. Sobald Ergebnisse hierüber vorliegen, werden diese dem BfArM zugesandt.
Sollte es zeitlich noch möglich sein, wird eine Änderung des Monografie-Entwurfs vorgeschlagen und der Entwurf nach schriftlicher Abstimmung im Ausschuss noch einmal im Bundesanzeiger angehört.

9 Dokumente zur Information

• Report of the 28th HOM WP meeting
• Guide for the elaboration of monographs on herbal drugs and herbal drug preparations (2nd edition)
• Technical guide for the elaboration of monographs on medicinal products containing chemically defined active substances

Die Dokumente dienen der Information.

10 Termine

Ausschuss Analytik: 145. Sitzung: Mi 15. und Do 16. November 2023

HOM WP: 30. Sitzung: Do 28. und Fr 29. September 2023

Der Vorsitzende dankt den Teilnehmenden und schließt die Sitzung um 12:35 Uhr.