29.02.2024
Beginn	09:00 Uhr
Ende	16:00 Uhr

Tagungsort: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn

Tagungsart: Videokonferenz über Cisco Webex

1 Allgemeine Beschlüsse

1.1 Verfahrensregelungen

• Mitgliedschaft im Ausschuss
• Interessenbekundung
• Vertraulichkeit
• Feststellung der Beschlussfähigkeit
• Anträge zur Tagesordnung
• Annahme der Tagesordnung

Der Vorsitzende eröffnet die 146. Beratung des Ausschusses Analytik der Deutschen Homöopathischen Arzneibuch-Kommission und begrüßt die Teilnehmenden.
Er stellt die Beschlussfähigkeit des Ausschusses fest und verweist insbesondere auf die Vertraulichkeit der Sitzung sowie die bereits per E-Mail zugesandte Interessenerklärung. Diese ist ausgefüllt an das BfArM zurückzusenden, wenn zu Tagesordnungspunkten (TOP) besondere Interessen bestehen.
Die Tagesordnung (SharePoint-Version 4, Stand 28.02.2024) wird angenommen.
Tagesordnung und Arbeitspapiere werden über Webex und SharePoint zur Verfügung gestellt.

1.2 Annahme der Niederschrift der 145. Beratung des Ausschusses Analytik am 15. und 16. November 2023

2. Entwurf vom 21.02.24

Das Protokoll wird angenommen.

2 Arzneibuchgremien

2.1 Bericht über die 177. Sitzung der Ph.-Eur.-Kommission am 21. und 22. November 2023

mündlich

Im Zusammenhang damit:

• Extract of the report of the 177th Session of the COM
• Feedback on the pilot phase of the semi-quantitative HPTLC

2.2 Bericht über die HAB-Kommissionssitzung am 31.01.2024

mündlich

2.3 Bericht über die TK der HOM WP zum semi-quantitativen HPTLC-Pilotprojekt am 1. Februar 2024 (discussion on the updated procedure and the new template for reports)

mündlich

Im Zusammenhang damit:

• Draft agenda
• Draft procedure
• Draft template for analytical report HPTLC
• Minutes of the teleconference

Der Ausschuss nimmt die Berichte unter TOP 2.1 bis 2.3 zur Kenntnis.  

3 Europäische Monografien zur nationalen Stellungnahme

3.1 Pharmeuropa 35.4 (Deadline: 31.12.2023, NPAs: 29.02.2024)

3.1.1 Iberis amara for homoeopathic preparations (2838) (Rapporteur DE)

• Kommentar, 19.12.2023
• Pharmeuropa draft mit Kommentaren
  (Stand 28.02.2024)
• Comments from CH, Dec. 2023
• BfArM, attached file 1 (TLC chromatograms)
• BfArM, attached file 2 (HPLC chromatograms)

Die eingegangenen Kommentare zum Pharmeuropa-Entwurf werden besprochen.
Dem EDQM und der HOM WP werden folgende Antworten übermittelt:

• Zeile 43 (Foreign matter): Die Streichung der Spezifikation auf fremde Bestandteile kann, wie vorgeschlagen, gestrichen werden.
• Zeile 48 (Assay, Test solution): Der Vorschlag beim Erhitzen unter Rückflusskühlung auf ein bestimmtes Volumen aufzufüllen, ist laut einem Ausschussmitglied bei den HAB-Monografien in der Vergangenheit nicht als erforderlich angesehen worden.
  Wenn gewünscht kann dies jedoch in der Ph.-Eur.-Monografie ergänzt werden.
• Zeile 100 (Definition, mother tincture): Dem Kommentar den Limit-Test auf Cucurbitacine bei der Urtinktur entweder als Gehaltsbestimmung unter diesem Abschnitt oder als eindeutig definierte Verunreinigung im Abschnitt „Reinheitsprüfung“ aufzuführen, kann nicht zugestimmt werden. Wie bei anderen vergleichbaren instabilen Inhaltsstoffen in homöopathischen Ph.-Eur.-Monografien erfolgt bei der Urtinktur von Iberis amara die Angabe als Limit-Test, vgl. z. B. „Sanguinaria für homöopathische Zubereitungen“ (2687).
• Zeile 114: Die vorgeschlagene Absenkung des Trockenrückstandes bei der 1.1.8-Urtinktur auf die Spezifikation der 1.1.10-Urtinktur sollte nicht vorgenommen werden, da die vorliegenden Chargendaten den abweichenden Trockenrückstand belegen. Zudem wird bei der Herstellung der Urtinkturen nach den Vorschriften 1.1.8 und 1.1.10 Ethanol unterschiedlicher Konzentration (70 % bzw. 65 % V/V) eingesetzt, der auch zu unterschiedlichen Trockenrückständen führen kann.
• Zeile 139: Der Responsefaktor zwischen Cucurbitacin E und Cumarin kann nicht auf Cucurbitacin I ausgeweitet werden, da die Gehaltsangabe ausschließlich auf Cucurbitacin E bezogen wird.

3.2 Pharmeuropa 36.1 (Deadline: 31.03.2024, NPAs: 31.05.2024)

3.2.1 Magnesium phosphoricum for homoeopathic preparations (2505)

Pharmeuropa draft

3.2.2 Cadmium sulfuricum for homoeopathic preparations (2143)

Pharmeuropa draft

3.2.3 Cuprum metallicum for homoeopathic preparations (1610)

Pharmeuropa draft

3.2.4 Ferrum metallicum for homoeopathic preparations (2026)

Pharmeuropa draft

Die Dokumente dienen der Information. Der Ausschuss wird, sofern erforderlich, um Kommentierung gebeten.

4 Änderungsanträge für das Europäische Arzneibuch

4.1 Allium sativum for homoeopathic preparations (2023)

• Rückmeldung zum Entwurf für den Request for Revision, 30.01.24
• Rückmeldung zum Entwurf für den Request for Revision, 09.02.24

Das BfArM wird die Änderungsvorschläge aus dem Ausschuss Analytik in den „Request for Revision“ für das EDQM einarbeiten.
Hinsichtlich der organoleptischen Eigenschaften handelt es sich anders als bei der Küchenzwiebel nicht um einen scharfen, tränenreizenden Geruch, sondern einen Geruch nach Schwefel.
Aufgrund der nicht sehr spezifischen DC-Methode schlägt ein Ausschussmitglied die Ausarbeitung einer DC auf Flavonoid-Aglyka vor. Hierzu könnten zum Beispiel die Referenzen Quercetin und Rutin und eine mobile Phase aus Ameisensäure, Ethylacetat, Toluol (2:4:5 V/V/V) oder Wasser, Ameisensäure, Eisessig, Methanol (0,5:0,9:0,9:3 V/V/V/V) eingesetzt werden.
Der Ausschuss wird bis zur nächsten Sitzung entscheiden, ob die DC-Methode überarbeitet wird. Bei Zustimmung für die Überarbeitung hat sich ein Ausschussmitglied bereit erklärt, die Überprüfung zu übernehmen.

5 Europäische Dokumente

5.1 Semi-quantitative HPTLC-Pilotprojekte

5.1.1 Arnica, Planta tota for homoeopathic preparations (2580) (Rapporteur DE)

• HPTLC auf Chlorogensäure unter anderem nach Aufkonzentrierung, 15.01.24
• DC’s für Rh-Urtinkturen gemäß HAB-Methode, 26.02.24

Wie von der HOM WP vorgeschlagen hat ein Labor aus dem Ausschuss Analytik die Chlorogensäure-Methode, mit Urtinkturen nach den Vorschriften 1.1.5, 1.1.7 und 1.5.1 nach Aufkonzentrierung und einem größeren Auftragevolumen überprüft.
Dabei traten bei der Tinktur nach Vorschrift 1.5.1 auch bei einem Auftragevolumen von 30 μl keine Zonen auf.
Aus diesem Grund wurde die Rh-Urtinktur, vergleichbar wie in der HAB-Monografie „Arnica, Planta tota Rh“, mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Hierbei trat weder eine semi-quantitativ auswertbare Zone auf Höhe der Chlorogensäure noch eine Zone auf Höhe der 1,5-Dicaffeoylchinasäure bei einem RF-Wert von ca. 0,6 auf.
Dagegen traten in den zwei untersuchten 1.1.5-Urtinkturen und der 1.1.7-Urtinktur bereits bei Direktauftrag die geforderten Zonen auf. Da die Untersuchung bisher an zu wenigen Urtinkturen überprüft wurde, müsste dies an einer repräsentativen Anzahl an Chargen wiederholt werden.
Die in der Vergangenheit durchgeführten Untersuchungen an einigen Urtinkturen nach Vorschrift 1.1.7 zeigten jedoch uneinheitliche Ergebnisse: In drei von sechs Urtinkturen von zwei Herstellern traten die geforderten Zonen nicht auf. Die Ursache konnte nicht ermittelt werden. Ein Grund könnte ein unterschiedliches Verhältnis von Wurzeln, Blättern und Blüten im Ausgangsmaterial sein, da der Chlorogensäure-Gehalt in den Blättern höher als in den anderen Pflanzenteilen ist.

Der Ausschuss Analytik beschließt, die „Chlorogensäure-Methode“ noch einmal mit einer größeren Anzahl von Urtinkturen nach Vorschrift 1.1.5 und 1.1.7 wie folgt zu überprüfen:

• mit Direktauftrag der Urtinkturen
• mit beiden Referenzen: Chlorogensäure und 1,5-Dicaffeoylchinasäure
• mittels Detektion wie im Methodenvorschlag beschrieben (Naturprodukt-Reagenz-Lösung R und Macrogol-400-Lösung R)
• mittels Detektion mit Naturprodukt-Reagenz-Lösung R und Nachsprühen mit Anisaldehyd-Reagenz R (aufgrund der Beobachtung eines Labors, dass bei den 1.1.7-Urtinkturen keine Zonen auftraten; jedoch bei der DC auf Terpene mit Anisaldehyd-Reagenz vergleichbare DCs wie bei den anderen Urtinktur-Typen erhalten wurden.

Die Überprüfung soll über einen direkten Austausch der Proben zwischen den Laboren erfolgen und von zwei Laboren durchgeführt werden.

(PMN: Im Nachgang der Sitzung stellte sich aufgrund der uneinheitlichen Ergebnisse bei den 1.1.7-Urtinkturen die Frage, ob eine Überprüfung der Chlorogensäure-Methode an weiteren Chargen tatsächlich Sinn macht. Dies soll zunächst in einer Videokonferenz mit den beteiligten Laboren, dem Vorsitzenden des Ausschusses Analytik, dem Vorsitzenden der HOM WP und dem BfArM besprochen werden.)

5.1.2 Calendula for homoeopathic preparations (2492) (Rapporteur CH)

• Kommentare zum Monografie-Entwurf, 30.01.24
• Aktueller in der HOM WP abgestimmter Entwurf, Dez. 2023)

Ein Ausschussmitglied schlägt zusätzlich zu der kürzlich vorgenommenen Überarbeitung der botanischen Beschreibung weitere Änderungen vor.
Diese können zum jetzigen Zeitpunkt nicht mehr berücksichtigt werden, da der Monografie-Entwurf in der HOM WP bereits abgestimmt wurde und kurz vor der Veröffentlichung in Pharmeuropa steht.
Eine Kommentierung soll unter Vorlage der Fotos zu den weiteren botanischen Änderungen nach Veröffentlichung des Entwurfs in Pharmeuropa erfolgen.
(PMN: Die Monografie ist zwischenzeitlich in Pharmeuropa 36.2 veröffentlicht worden.
Abweichend von der ursprünglich getroffenen Entscheidung wird nun bei der Prüfung auf Identität und der semi-quantitativen HPTLC auf das Ph.-Eur.-Kapitel 2.8.25 statt auf 2.2.27 bezogen.
Hintergrund ist, dass die Durchführung der semi-quantitativen HPTLC unter standardisierten Bedingungen, wie sie in 2.8.25 definiert werden, als sinnvoll erachtet wird.
Für homöopathische Ausgangsstoffe und deren Zubereitungen müsste jedoch eine Anpassung an die homöopathischen Besonderheiten erfolgen. Bevor eine Anpassung vorgenommen wird, soll zunächst die zurzeit noch laufende Revision des Kapitels 2.8.25 in den Phyto-Arbeitsgruppen des EDQM abgewartet werden.
Um die Veröffentlichung der Monografie in Pharmeuropa nicht weiter hinauszuzögern und eine baldige Überprüfung der semi-quantitativen HPTLC in einem breiten Anwenderkreis zu ermöglichen, hat sich die HOM WP für den Bezug auf Kapitel 2.8.25 ausgesprochen.)

5.2 Neue Monografien in Bearbeitung

5.2.1 Coffea for homoeopathic preparations (3138) (Rapporteur F)

• Literatur zur Unterscheidung der beiden Coffea-Arten, 13.11.23
• Daten inklusive Ochratoxin-Gehalten in Urtinkturen, 16.11.23
• Ochratoxin-Gehalt in einer Urtinktur, 19.01.24
• Kommentare zum Monografie-Entwurf, 30.01.24
• Publikationen zur HPTLC mit Toluol-freiem Fließmittel, 07.02.24
• Re-examination TLC-method with agreed parameters, 26.02.24

Auf der letzten Sitzung der HOM WP erging der Arbeitsauftrag an die französische und deutsche Delegation die HPTLC-Methode mit den verschiedenen Ausgangsmaterialien und Urtinkturen unter exakt gleichen Bedingungen zu wiederholen. Die Parameter wurden mit der französischen Delegation abgestimmt. Die Überprüfung im Ausschuss Analytik ergab für die Proben der Drogenmuster und der Urtinkturen nach Vorschrift 1.1.8 und 1.1.10, trotz des in Frankreich und Deutschland erlaubten unterschiedlichen Ausgangsmaterials (Coffea arabica L. und/oder Coffea canephora Pierre ex Fröhner und Varietäten dieser Arten in Frankreich bzw. ausschließlich Coffea arabica L. in Deutschland), vergleichbare Fingerprints.

Für die kommende Sitzung der HOM WP werden dem EDQM und der HOM WP folgende Informationen bzw. Dokumente weitergeleitet:

• Der HPTLC-Bericht mit dem Hinweis, dass für die Herstellung der Untersuchungslösung der Zerkleinerungsgrad des gemahlenen Pulvers entfallen kann.
• Die Information, dass keine Ochratoxin-Werte für die Droge vorliegen und bei routinemäßiger Überprüfung an den Urtinkturen (Durchführung seit 5 Jahren) kein Ochratoxin A nachgewiesen werden konnte (Bestimmungsgrenze: 1,0 µg/kg).
• Der Vorschlag beim „assay“ ein kleineres Injektionsvolumen einzusetzen, z. B. von
  10 µl statt 20 µl, um bessere HPLC-Chromatogramme zu erhalten und somit die SST-Parameter besser einhalten zu können.
• Die Kommentare zum Monografie-Entwurf, sofern diese nicht von den mit der französischen Delegation abgestimmten Untersuchungsparametern abweichen.

5.2.2 Lycopodium for homoeopathic preparations (2503) (Rapporteur F)

Kommentare zum Monografie-Entwurf, 30.01.24

Die von einem Ausschussmitglied eingereichten Kommentare zum Monografie-Entwurf werden ebenfalls an das EDQM und die HOM WP für die kommende HOM-WP-Sitzung weitergeleitet.
Weiterhin empfiehlt der Ausschuss Analytik zwei getrennte DC-Kästen für Droge und Urtinktur aufzunehmen. Hintergrund hierfür ist, dass bei einem gemeinsamen DC-Kasten für Droge und Urtinktur direkt unter dem Abschnitt für die Droge keine eindeutige Zuordnung der Zonen zur Droge und Urtinktur vorgenommen werden kann. Insbesondere wird nicht ersichtlich, dass die blaue Zone im oberen Drittel in der Urtinktur immer auftritt, während sie in der Droge eine Kann-Zone ist.

5.2.3 Thuja for homoeopathic preparations (2518) (Rapporteur F)

• Rückmeldung zu den DC-Bedingungen, 28.11.23
• Kommentare zum DC-Kasten, 18.01.24

Die Überprüfung der DC-Methode gemäß dem Monografie-Entwurf ist von einem zweiten Labor überprüft worden und wird nach Übersetzung ins Englische an das EDQM und die HOM WP für die kommende HOM-WP-Sitzung weitergeleitet.

Weiterhin werden dem EDQM und der HOM WP folgende Dokumente bzw. Informationen zur Verfügung gestellt:

• Der Vorschlag für den DC-Kasten unter Berücksichtigung der Kommentare und der DCs .
• Dass es sich im Bericht von September 2023 um einen Übertragungsfehler handelt und das Erhitzen der Platte nach dem Besprühen mit Anisaldehyd-Reagenz R bei der üblichen Temperatur und Zeit bei 100–105 °C für 10 min erfolgt ist.

5.2.4 Phosphorus for homoeopathic preparations (2509)

Draft revised, outstanding questions

Der Ausschuss Analytik empfiehlt, für die weitere Diskussion der im oben genannten Dokument aufgeführten noch ausstehenden Fragen folgende Punkte zu berücksichtigen, sofern die Monografie erst für die D3 gelten soll:

• Die Herstellung von Phosphorus D3 ist im Monografie-Entwurf zu ergänzen.
• Im Abschnitt „assay“ ist die Gehaltsbestimmung für die D3 aus dem HAB zu übernehmen und nicht für die Substanz.

6 Neue Monografien für das HAB

6.1 Konsolidierte Monografie-Entwürfe

6.1.1 Aspidosperma quebracho-blanco (Quebracho), bereits Anhörung im Banz

Ursache für die abweichenden Gehaltswerte mündlich

Im Rahmen der Klärung der Ursache der abweichenden Gehaltswerte in zwei Laboren hat das erste Labor seine Untersuchungen inzwischen abgeschlossen. In einem zweiten Labor erfolgt in Kürze die Gehaltsbestimmung unter den gleichen Bedingungen (unter anderem mit der gleichen Extraktionsmethode) und mit den gleichen Proben wie im ersten Labor.
Die Ergebnisse werden auf der nächsten Sitzung vorgestellt.

7 Vorschläge zu bestehenden Monografien des Deutschen Homöopathischen Arzneibuchs

7.1 Allgemeines

7.1.1 Diskussion zur Planung der Überarbeitung von HAB-Monografien mit fehlenden Gehaltsbestimmungen auf toxische Inhaltsstoffe

• Verfügbare Chargen, Bezugsquelle, Literatur zu Drosera, 17.11.23
• Ergänzte Liste inklusive verfügbarer Chargen und interne Bestimmungsmethoden, 01.12.23
• Gesamt-Chinon-Bestimmung verschiedener Urtinkturen, 05.02.24
• Ergänzte Liste inklusive verfügbarer Chargen, 17.01.23
• Ergzänzte Liste inklusive verfügbarer Chargen + interne Bestimmungsmethoden, 19.01.24
• Thujon-haltige Proben nicht im Ausschuss vertretener pharmazeutischer Unternehmer, 23.01.24
• Ergzänzte Liste inklusive verfügbarer Chargen und interne Bestimmungsmethoden, 26.01.24
• Bestimmungsmethode auf Furocumarine, 24.01.24
• Ergänzte Liste inklusive verfügbarer Chargen, 05.02.24
• Konsolidierte Liste, 14.02.24

Der Ausschuss Analytik entscheidet, die konsolidierte Liste unter Berücksichtigung der auf der letzten Sitzung festgelegten Priorisierungskriterien und der Anzahl der Proben, die für die Untersuchungen zur Verfügung gestellt werden können, nach und nach abzuarbeiten.

Wie auf der 145. Sitzung besprochen wird der Ausschuss mit der Gehaltsbestimmung der Urtinkturen der verschiedenen Thujon-haltigen Ausgangsmaterialien gemäß der Methode auf Gesamt-Thujon wie in den HAB-Monografien „Thuja occidentalis“ und „Salvia officinalis“ beginnen.
Die Überprüfung wird in zwei Laboren durchgeführt.
Für die Untersuchungen werden möglichst jeweils 2 x 20 ml der jeweiligen Urtinkturen zur Verfügung gestellt.

Weiterhin untersuchen zwei andere Labore Chimaphila-umbellata-Urtinkturen auf Naphthochinone gemäß der photometrischen Bestimmung auf Gesamt-Chinon-Derivate analog wie in der HAB-Monografie „Juglans regia“.
Hierfür werden jeweils 2 x 15–20 ml der Urtinkturen benötigt.

Da in den Drosera-Urtinkturen die Absorptionswerte bei der photometrischen Bestimmung auf Gesamt-Chinon-Derivate gemäß der HAB-Monografie „Juglans regia“ gering waren, wird geprüft, ob eine firmeneigene Methode mittels Photometrie geeigneter ist und damit höhere Werte erhalten werden.

Außerdem hat sich ein Ausschussmitglied bereit erklärt, den Furocumarin-Gehalt in ethanolischen Dekokten von Angelica archangelica mittels HPLC-DAD gemäß einer firmeneigenen Methode zu bestimmen.

7.1.2 Anpassung der HAB-Monografien an Ph.-Eur.-Monografien in Bezug auf das Ausgangsmaterial?

Das BfArM erläutert, dass in die HAB-Monografie im Abschnitt für das Ausgangsmaterial ein Bezug auf die Ph.-Eur.-Monografie aufzunehmen ist und die im HAB angegebenen Prüfungen gestrichen werden, wenn im HAB das gleiche Material wie in der Ph. Eur. verwendet wird. Es handelt sich dabei um eine formale Änderung aufgrund des Vorrangs des Europäischen Arzneibuchs vor dem HAB.
Die Bezugnahme ist bei den unten genannten Monografien außer bei TOP 7.1.2.4 und 7.1.2.5 bereits vorgenommen worden und wird für das HAB 2024 berücksichtigt.

7.1.2.1 Aesculus hippocastanum ex cortice, ethanol. Decoctum (Aesculus, Cortex, ethanol. Decoctum)

Entwurf für das HAB 2024, 14.02.24

Die Angaben aus dem HAB wurden im Abschnitt für das Ausgangmaterial gestrichen und der Bezug auf die Droge der Ph.-Eur.-Monografie „Rosskastanienrinde“ (2945) aufgenommen.

Da sich die Identitätsprüfung mittels DC im HAB für die Urtinktur (Referenzen Hyperosid, Kaffeesäure, Rutosid) von der Prüfung für die Droge in der Ph.-Eur.-Monografie (Saponin-DC) unterscheidet, wird bis zur nächsten Sitzung Rückmeldung gegeben, welche Methode in die HAB-Monografie aufgenommen werden soll.
Bei Beibehaltung der HAB-Methode wird ein DC-Kasten erstellt und die HPTLC-Bedingungen werden ergänzt.

7.1.2.2 Capsella bursa-pastoris, ethanol. Infusum (Capsella, ethanol. Infusum)

Entwurf für das HAB 2024, BfArM, 14.02.24

In der Monografie wird der unspezifische Geruch bei der Urtinktur gestrichen.
Bei der Identitätsprüfung für die Urtinktur wird noch geprüft, ob die Methode der Ph.-Eur.-Monografie „Hirtentäschelkraut“ (2947) der Droge (DC mit Chlorogensäure und Rutosid) übernommen werden kann.
Sollte dies nicht der Fall sein, wird für die DC-Methode des HAB (Aminosäuren-DC) ein DC-Kasten erstellt und die HPTLC-Bedingungen werden ergänzt.

7.1.2.3 Centella asiatica (Hydrocotyle asiatica)

Entwurf für das HAB 2024, BfArM, 14.02.24

Der Ausschuss Analytik hatte vor längerer Zeit einen „Request for Revision“ für die Ph.-Eur.-Monografie „Asiatisches Wassernabelkraut“ (1498) gestellt. Hintergrund waren Probleme mit der Einhaltung des Maximalgehalts bei der Asche von 12,0 % (Vorschlag: Anhebung auf 15,0 %) und bei der Reinheitsprüfung mittels DC auf Bacopa monnieri.
Der Änderungsantrag ist in der Gruppe 13B des EDQM noch in Bearbeitung.

Das BfArM erläutert, dass aus formalen Gründen trotzdem im HAB beim Ausgangsmaterial eine Bezugnahme auf die Ph. Eur. vorzunehmen ist, auch wenn zu erwarten ist, dass das Ausgangsmaterial teilweise nicht der aktuell gültigen Ph.-Eur.-Monografie entspricht.
Es empfiehlt deshalb den pharmazeutischen Unternehmern, bei Zulassung- und Registrierungsanträgen auf den noch nicht abgeschlossenen Änderungsantrag zu verweisen.

Aufgrund der Probleme mit der DC-Methode in der Ph.-Eur.-Monografie, die sowohl für die Identitäts- als auch Reinheitsprüfung eingesetzt wird, kann die Identitätsprüfung mittels DC für die Urtinktur ebenfalls noch nicht aktualisiert bzw. an die Ph. Eur. angepasst werden.

Das BfArM wird den aktuellen Stand der Überarbeitung der Ph.-Eur.-Monografie beim EDQM erfragen und dem Ausschuss Analytik Rückmeldung geben.

7.1.2.4 Hamamelis virginiana, ethanol. Decoctum (Hamamelis, ethanol. Decoctum)

• Zwischenstand Gehaltsbestimmung gemäß HAB und Ph. Eur., 21.02.24
• Rückmeldung zum Mindest-Gehalt an Gerbstoffen gemäß Ph. Eur. mündlich

Auf der letzten Sitzung war entschieden worden eine vergleichende Gehaltsbestimmung auf Gerbstoffe gemäß HAB und Ph. Eur. durchzuführen, bevor ein Bezug auf die Ph.-Eur.-Monografie „Hamamelisrinde“ (2532) in die HAB-Monografie aufgenommen wird.
Hintergrund war, dass ein Hersteller bei der Droge den Mindestgehalt gemäß der Ph.-Eur.-Monografie von 5,0 % bei einer größeren Anzahl von Chargen nicht einhalten kann; während die HAB-Spezifikation von mindestens 2,5 % problemlos erreicht wurde.
Die Gerbstoff-Bestimmung nach 2.8.24 erfolgte bisher unter den Bedingungen der HAB-Monografie. Die Unterschiede zwischen HAB und Ph. Eur. sind jedoch nicht so groß, dass bei der Untersuchung des gleichen Ausgangsmaterials unter Ph.-Eur.-Bedingungen höhere Gerbstoff-Gehalte zu erwarten wären.
Aus diesem Grund wird das Labor die Gehaltsbestimmung gemäß den Bedingungen der
Ph. Eur. mit einem anderen Ph.-Eur.-konformem Ausgangsmaterial durchführen und sich im Vorfeld mit einem Labor austauschen, welches Erfahrungen mit der Gehaltsbestimmung von Hamamelisrinde gemäß der Ph.-Eur.-Methode hat.
Zudem ist zu berücksichtigen, dass es sich um eine Konventionsmethode handelt, die eine strikte Einhaltung der beschriebenen Bedingungen erfordert.

7.1.2.5 Vaccinium myrtillus (Myrtillus)

Entwurf mit Ph.-Eur.-Bezug ohne Gehaltsbestimmung, 19.02.24

Die Ph.-Eur.-Monografie „Frische Heidelbeeren“ (1602) lässt als Ausgangsmaterial sowohl frische als auch gefrorene Heidelbeeren zu.
Während in pflanzlichen Arzneimitteln ein erheblicher Teil der Früchte sofort nach der Ernte tiefgefroren und somit konserviert wird, sind laut HAB-Monografie ausschließlich frische Früchte erlaubt. Somit kann eine Anpassung der HAB-Monografie an die Ph.-Eur.-Monografie nur in Bezug auf die frischen Heidelbeeren vorgenommen werden.
Das heißt, dass aufgrund der erforderlichen sofortigen Weiterverarbeitung der Beeren keine mikroskopische Prüfung und keine Identitätsprüfung mittels DC am Ausgangsmaterial durchgeführt werden können. Ebenso wird keine Reinheitsprüfung auf Asche gemäß 2.4.16 aufgenommen, da diese lediglich für Drogen relevant ist.

Hinsichtlich der Identitätsprüfung mittels DC an der Urtinktur entscheidet der Ausschuss Analytik, die Methode gemäß HAB beizubehalten, da der Heidelbeertrockenextrakt HRS, der in der Ph. Eur. als Referenzsubstanz eingesetzt wird, nicht dem Inhaltsstoffspektrum der frischen Heidelbeeren entspricht und im Trockenextrakt bereits ein Abbau der Anthocyanidine stattgefunden hat.
Bis zur nächsten Sitzung wird ein Ausschussmitglied die Identitätsprüfung mittels DC unter HPTLC-Bedingungen durchführen und einen DC-Kasten erstellen.
Weiterhin wird die Aktualität der Spezifikationen überprüft und Rückmeldung zum Monografie-Entwurf mit den eingearbeiteten Änderungen aufgrund der Bezugnahme auf die Ph.-Eur.-Monografie gegeben.

7.1.3 Abweichender Methanol-Gehalt

Änderungsantrag zu Hyoscyamus, Planta tota, V. 21, 07.02.24

In die allgemeine Monografie „Ergänzende Regeln zur Allgemeinen Monografie „Urtinkturen für homöopathische Zubereitungen“ des Europäischen Arzneibuchs“ wird für Hyoscyamus-Planta-tota-Rh-Urtinktur (Vorschrift 21) als Höchstwert für den Methanol-Gehalt 0,15 % aufgenommen.
Die Spezifikationsfestlegung basiert auf dem vorgelegten höchsten Messwert von 0,07 % Methanol und dem in der Vergangenheit im Ausschuss gefassten Beschluss den ermittelten höchsten Gehalt zu verdoppeln und entsprechend den allgemein geltenden Rundungsregeln zu runden.

7.2 Monografien

7.2.1 Chelidonium-majus-Monografien

7.2.1.1 Chelidonium majus (Chelidonium) (V. 3a)

• Gehaltswerte, 17.11.23
• Gehaltswerte, 14.12.23
• Gehaltswerte, 19.12.23
• Gehaltswerte, 26.01.24
• Gehaltswerte, 01.02.24

Auf der letzten Sitzung stellte sich heraus, dass bei einem Hersteller Probleme mit der Einhaltung der Obergrenze des Alkaloid-Gehalts in der HAB-Monografie bestehen.
Zwischenzeitlich liegen auch die Gehaltswerte der anderen im Ausschuss vertretenen Firmen vor, die das oben genannte Problem bestätigen.
Auffällig ist, dass bei einem Hersteller die Gehalte wesentlich höher liegen als bei den anderen. Hier stammt das Ausgangsmaterial aus Anbau und wurde im Oktober oder November geerntet.
Bei Vergleich der Gehaltswerte der 3a-Urtinkturen der verschiedenen Firmen ergeben sich in der Regel höhere Gehalte im Herbst als im Frühjahr. Da zum Teil jedoch Angaben zum Erntezeitpunkt fehlen, werden diese nachgereicht, um ein vollständiges Bild zu erhalten. Dabei sollen auch retrospektive Chargen, bei denen die Gehalte noch mittels Photometrie bestimmt wurden, mit einbezogen werden.
Aufgrund dieser Beobachtung ist angedacht in der Monografie den sehr weit gefassten Erntezeitpunkt „im Spätherbst oder zu Beginn des Austriebs“ auf „… zu Beginn des Austriebs“ bzw. auf das zeitige Frühjahr zu ändern. Dies wäre auch in Übereinstimmung mit der allgemeinen Regelung in Kapitel H 5.2.2 des HAB, wonach unterirdische Teile zwei- bis mehrjähriger Pflanzen im Frühjahr geerntet werden. Bis zur nächsten Sitzung werden die Ausschussmitglieder Rückmeldung geben, ob eine entsprechende Änderung des Erntezeitpunktes praktikabel ist; insbesondere, wenn das Ausgangsmaterial nicht selbst angebaut, sondern bezogen wird.

7.2.1.2 Chelidonium majus e floribus, ethanol. Digestio (Chelidonium, Flos, ethanol. Digestio)

HPTLC und Ergänzung der HPTLC-Parameter, 02.02.24

Für die Aufnahme der HPTLC-Parameter in die Monografie hat ein Ausschussmitglied die Untersuchungen durchgeführt und die Angaben vorgelegt. Die HPTLC-Parameter werden in die Monografie einarbeitet und der ergänzte Entwurf auf der 147. Sitzung abschließend überprüft.

7.2.1.3 Chelidonium majus Rh (Chelidonium Rh)

HPTLC, Ergänzung der HPTLC-Parameter und Änderungsvorschlag, 02.02.24

Ebenso wie bei TOP 7.2.1.2 werden die HPTLC-Bedingungen in der Monografie ergänzt und der Entwurf auf der 147. Sitzung final überprüft.

7.2.2 Citrullus colocynthis (Colocynthis)

Wiederholung der HPTLC-Untersuchungen, 19.02.24

Bei Wiederholung der HPTLC-Untersuchung mit verschiedenen Cucurbitacin-haltigen Urtinkturen war nach Abstimmung der Untersuchungsbedingungen mit dem Labor, welches die alternative Probenaufarbeitung vorgeschlagen hatte, die Methode gut durchführbar.
Nach Besprühen mit Vanillin-Phosphorsäure-Reagenz RH und ausreichend langem Erhitzen der Platte bei 105 bis 110 °C im Trockenschrank traten auch bei Auswertung im Auflicht gut sichtbare Zonen auf.

Bereits auf einer der vorhergehenden Sitzungen hatte sich der Ausschuss dafür ausgesprochen, die vorgeschlagene Probenaufarbeitung nicht nur an Citrullus-colocynthis-Urtinktur, sondern auch an der Droge auszuprobieren.
Danach soll entschieden werden, ob die Methode auch für die anderen Cucurbitacin-haltigen Stoffe im HAB überprüft werden soll. Ausschlaggebend dafür ist, ob damit eine Unterscheidung der verschiedenen Cucurbitacin-haltigen Ausgangsmaterialien bzw. Urtinkturen möglich ist.

Bis zur nächsten Sitzung werden zwei weitere Labore die HPTLC mit der alternativen Probenaufarbeitung sowohl an verschiedenen Drogen-Chargen von Citrullus colocynthis als auch noch einmal an einer geringeren Anzahl von Urtinktur-Chargen wie folgt überprüfen
(s. auch To-Do-Liste der 144. Sitzung):

• Aufarbeitung über eine Extrelut NT-3-Säule und Elution mit Ethylacetat
• Auftragevolumen der Untersuchungs- und Referenzlösung: 5 µl und Bandbreite von 10 mm
• Auswertung
• bei 254 nm mit den Referenzen: Hydrochinon und Cholesterol und
• bei 365 nm Markieren des Scopoletins, da entsprechend der HAB-Monografie in der Untersuchungslösung von Citrullus-colocynthis-Droge und Urtinktur etwa auf Höhe des Scopoletins im Tageslicht eine rotviolette Zone liegt.

Da zurzeit lediglich eine Drogencharge von Citrullus colocynthis vorliegt, wird um Zusendung von weiteren Proben der Droge und möglichst auch von Urtinkturen gebeten.

7.2.3 Pyrrolizidinalkaloid (PA)-haltiges Ausgangsmaterial in HAB-Monografien

7.2.3.1 Eutrochium purpureum (Eupatorium purpureum)

Rückmeldung zu verschiedenen PA-Drogen, 09.02.24

Die Hersteller aus dem Ausschuss, die bisher keine Rückmeldung zu dem überarbeiteten Entwurf gegeben haben, werden gebeten den Monografie-Entwurf zu überprüfen.
Weiterhin sind DCs direkt an das Ausschussmitglied zu senden, das sich zur Erstellung des DC-Kastens bereit erklärt hat.
Zudem sind die Angaben der HPTLC-Parameter zu ergänzen.

7.2.3.2 Jacobea maritima (Senecio cineraria, Senecio bicolor, Cineraria maritima)

• Rückmeldung zu verschiedenen PA-Drogen, 09.02.24
• Rückmeldung, 16.02.24

Ebenso wie unter 7.2.3.1 ist der revidierte Monografie-Entwurf zu überprüfen; es sind DCs an das Ausschussmitglied, das den DC-Kasten erstellen wird, zu senden und die HPTLC-Parameter sind zu ergänzen.
Da bei einem pharmazeutischen Unternehmer die Werte zur relativen Dichte einmal am oberen Spezifikationsrand und das andere Mal außerhalb der Spezifikation lagen, werden alle gebeten, Chargendaten zur relativen Dichte vorzulegen.

7.2.3.3 Packera aurea (Senecio aureus)

Rückmeldung zu verschiedenen PA-Drogen, 09.02.24

Analog wie bei TOP 7.2.3.1 wird um Rückmeldung zum revidierten Monografie-Entwurf und um Vorlage von DCs für die Erstellung des DC-Kastens gebeten.

7.2.3.4 Petasitis hybridus (Petasites)

Sofern der Stoff bei einem im Ausschuss vertretenen Hersteller im Programm ist, wird um Rückmeldung zum überarbeiteten Monografie-Entwurf gebeten.

7.2.3.5 Symphytum officinale (Symphytum)

• DC gemäß HAB-Methode mit zusätzlichen Referenzen, 05.02.24
• Rückmeldung, 16.02.24

Ein Ausschussmitglied wird die DC-Methode gemäß HAB mit den Referenzen Allantoin und Harnstoff und der Detektion mit Dimethylaminobenzaldehyd-Lösung R 7 überprüfen. Wenn der Stoff bei einem weiteren Hersteller im Programm ist, wird um Überprüfung des revidierten Monografie-Entwurfs sowie um Rückmeldung zur DC-Methode mit der oben genannten Modifikation gebeten.

7.2.3.6 Tussilago farfara (Farfara)

Sofern der Stoff bei einem im Ausschuss vertretenen Hersteller im Programm ist, ist der überarbeitete Monografie-Entwurf zu überprüfen.

7.2.4 Resina piceae (Abies nigra)

• Vorschlag für den DC-Kasten und Vorlage von DCs, 18.01.24
• Revidierter Monografie-Entwurf, 15.02.24

Bei der Droge bestehen häufig Probleme mit der Einhaltung der Spezifikation des Trocknungsverlusts. In dem Zusammenhang stellt sich die Frage, ob die Bestimmung des Trocknungsverlusts wie in der HAB-Monografie beschrieben durchgeführt wird bzw. nach welchen Vorgaben die Trocknung des Harzes im Vakuum erfolgt. Hierzu wird Rückmeldung gegeben und die Angaben im überarbeiteten Monografie-Entwurf werden überprüft.

7.2.5 Urginea maritima, ethanol. Digestio (Scilla alba, ethanol. Digestio)

Redaktionelle und ggf. inhaltliche Änderungen, 14.02.24
(unter anderem Änderung des wissenschaftlichen Pflanzennamens auf "Drimia martima, ethanol. Digestio")

Bei Anpassung der taxonomischen Bezeichnung des Pflanzennamens in Analogie zur HAB-Monografie "Drimia maritima (Urginea maritima, Scilla)" ist aufgefallen, dass in der HAB-Monografie für das ethanolische Digestio keine Gehaltsbestimmung auf Bufadienolide enthalten ist.
Aktuell wird die Gehaltsbestimmung des ethanolischen Digestios gemäß einer firmeneigenen Methode mittels HPLC mit der Referenzsubstanz Proscillaridin A durchgeführt und die Bufadienolid-Peaks werden aufsummiert.
Die Methode wird dem Ausschuss Analytik zur Verfügung gestellt.
Über die Aufnahme der Bestimmungsmethode ins HAB wird auf der kommenden Sitzung entschieden.

Weiterhin werden für die Erstellung des DC-Kastens DCs zur Verfügung gestellt.
Die Überprüfung der HPTLC für die Ergänzung der HPTLC-Parameter erfolgt zu einem späteren Zeitpunkt.

7.2.6 Sonstiges: Pilocarpus (Jaborandi)

Ein Ausschussmitglied informiert über die Arbeiten zu Pilocarpus (Jaborandi) hinsichtlich der Bestimmung der Pilocarpin-Derivate.
Auf der 144. Sitzung ist eine Gehaltsbestimmung der Pilocarpin-Derivate gemäß einer HPLC-UV-Methode durchgeführt worden.
Im Labor des Ausschussmitglieds bestand jedoch keine Möglichkeit eine Peak-Aufklärung und Zuordnung der einzelnen Peaks der Pilocarpin-Derivate mittels Massenspektrometrie vorzunehmen.
Dies ist zwischenzeitlich in einem Auftragslabor durchführt worden.
Die Ergebnisse werden auf der 147. Sitzung vorgestellt.

8 Dokumente zur Information

- ICH Q14 Guideline on analytical procedure development, Step 5
- VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES Q2 (R2), final version, adopted on 1 Nov. 2023

Die beiden Dokumente dienen der Information.

9 Termine

147. Sitzung (zweitägig, in Präsenz): Mi 3. und Do 4. Juli 2024
148. Sitzung (eintägig, virtuell): Do 10. Oktober 2024

HOM WP: 30. und 31. Oktober 2024

Der Vorsitzende dankt den Teilnehmenden und schließt die Sitzung um 16:00 Uhr.