Seit dem 13.06.2016 müssen alle periodischen Sicherheitsberichte (PSURs) über das eSubmission-Gateway/Web-Client in das PSUR Repository eingereicht werden. Andere Einreichungswege werden seitdem nicht mehr akzeptiert. Dies gilt auch für PSURs zu Wirkstoffen, die nicht auf der EURD Liste aufgeführt sind und zu denen demnach keine PSUSA-Verfahren durchgeführt werden.

Die Einreichung in den einzelnen Mitgliedsländern per CESP, Papier, etc. entfällt ab dem 13.06.2016.

Informationen siehe:
PSUR Repository website
CMDh SOP on the processing of PSUR single assessment for nationally authorised products
https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance/periodic-safety-update-reports-psurs

Der früher verwendete submission cover letter der EMA (Formatted Table Template) wird inzwischen von der EMA nicht weiter unterstützt (nicht mehr auf der EMA-Homepage abrufbar), darf aber weiterverwendet werden. Die wesentlichen Einreichdaten sind nun in den XML delivery files enthalten.

Um die regulatorischen Aktivitäten und entsprechenden Datenanalysen im Zusammenhang mit PSURs sicherstellen zu können, ist es erforderlich, dass die Zulassungsinhaber für ihre in der EU zugelassenen Arzneimittel Informationen in der Artikel 57- Datenbank korrekt und vollständig angeben.

Weitere Informationen siehe:
https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/data-medicines-iso-idmp-standards/data-submission-authorised-medicines-article-57

PSUR-Repository ist eine zentrale Datenbank bei der EMA zur Einreichung und Archivierung von PSURs sowie zur Verwaltung und Archivierung der zu den PSUR Bewertungsverfahren gehörenden Prozessdokumente (Assessment Reports, Response-Dokumente, Comments, Commisssion Decisions, CMDh Positions, etc.). Nationale Zulassungsbehörden und die Europäische Kommission haben einen direkten, sicheren Zugriff auf das PSUR Repository.

Die elektronische Einreichung von PSURs wird von der EMA über das eSubmission Gateway/Web Client organisiert. Bevorzugtes Einreichungsformat ist eCTD („electronic Common Technical Document“-Format, verpflichtend für alle zentralen Zulassungen). Andere Einreichungsformate (zum Beispiel pdf-File) werden ab dem 13.06.2016 nicht mehr akzeptiert.

Um einen PSUR in das PSUR Repository einzureichen, muss sich der Benutzer über einen Registrierungsvorgang anmelden. Detaillierte Informationen zur Registrierung sind über den folgenden Link zu erhalten:
How to register for the Web-Client

Informationen zur Einreichung von PSURs über das eSubmission Gateway und den Web-Client in das PSUR Repository, sowie Tutorials für Zulassungsinhaber siehe:
PSUR Repository website

Die Erstellung eines PSUR muss nach den aktuellen Vorgaben der Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VII – Periodic safety update report erfolgen.

PSUR Single Assessment (PSUSA)-Verfahren werden wirkstoffspezifisch und teilweise auch indikations- oder darreichungsformbezogen durchgeführt. Die EURD-Liste enthält Angaben darüber, ob für das jeweilige Verfahren Beschränkungen zum Beispiel hinsichtlich der Indikation oder Darreichungsform vorhanden sind. Sind keine Beschränkungen vorhanden, können alle Arzneimittel eines Zulassungsinhabers, die den entsprechenden Wirkstoff/die entsprechende Wirkstoffkombination enthalten, in einem PSUR zusammen gefasst werden und zwar unabhängig von Indikation, Darreichungsform, Zulassungsart usw. Werden Beschränkungen benannt, sind diese entsprechend zu beachten.

Arzneimittel zu Einzelwirkstoffen können mit Kombinationsarzneimitteln nur dann in einem PSUR zusammengefasst werden, wenn ein entsprechender Eintrag in der EURD-Liste vorhanden ist (zum Beispiel hydrochlorothiazide/telmisartan, telmisartan).

Für Wirkstoffe, die nicht auf der EURD-Liste stehen, können ebenfalls alle Arzneimittel, die denselben Stoff beziehungsweise dieselbe Stoffkombination enthalten, in einem PSUR dargestellt werden. PSURs zu Kombinationspräparaten sind gesondert einzureichen. Ein PSUR sollte dabei nur Arzneimittel mit identischen Stoffkombinationen umfassen.

Sofern in einem PSUR Arzneimittel mit unterschiedlicher Indikation und/oder Darreichungsform beziehungsweise Anwendungsart (zum Beispiel oral und topisch) zusammengefasst werden, ist entsprechend den Vorgaben des GVP-Modul VII zum PSUR die Datenpräsentation (zum Beispiel zu Patientenexposition, Nebenwirkungen), getrennt für die einzelnen Indikationen/Darreichungsformen/Anwendungsarten vorzunehmen.

Die List of European Reference Dates and Frequency of PSUR Submission (EURD-List) listet alle Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen auf, für die in der EU die PSUR-Vorlagefristen harmonisiert festgelegt sind. Für diese Stoffe erfolgt eine einheitliche europäische Beurteilung im Rahmen des PSUSA-Verfahrens.

Spezifiziert werden:

• Wirkstoff/Wirkstoffkombination
• European Reference Date
• PSUR-Einreichungs-Rhythmus
• Data Lock Point (DLP) und Einreichungsdatum für den nächsten PSUR
• ob PSURs für Arzneimittel, für die eigentlich ein „Waiver“ besteht (z.B. Generika) eingereicht werden müssen
• Datum der Veröffentlichung des Eintrages oder einer Eintragsänderung
• Verfahrensnummer (PSUSA-Nummer)
• Name des zuständigen PRAC-Rapporteurs/des zuständigen Mitgliedslandes
• Angabe, ob für den Wirkstoff zentrale oder nationale (einschließlich MRP/DCP) Zulassungen vorliegen

Änderungen der Liste sind monatlich möglich. Die letzten Änderungen werden farblich markiert. Aktualisierungen in der Liste werden jeweils 6 Monate nach deren Bekanntmachung rechtswirksam.

Weitere Informationen siehe:
European Medicines Agency publishes list of EU reference dates and frequency of PSUR submission

Ja, sofern ein Wirkstoff/eine Wirkstoffkombination auf der Liste stehen, müssen alle Zulassungsinhaber, die Inhaber einer gültigen Zulassung für den/die Wirkstoff(e) sind, einen PSUR einreichen.

Ob auch für die unter der Frage Für welche Arzneimittel müssen keine PSURs eingereicht werden genannten Zulassungen für die gelisteten Wirkstoffe PSURs vorzulegen sind, ist in der Liste spezifiziert.

Nein, basierend auf Angaben in der EURD-Liste zu den Einzelkomponenten sind keine PSURs für Kombinationsprodukte, deren Einzelstoffe gelistet sind, für die Bewertung im Rahmen eines PSUSA-Verfahrens einzureichen.

Seitens der Zulassungsinhaber ist dann zu prüfen, ob eine PSUR-Einreichung für die PSUR-Bewertung auf nationaler Ebene notwendig ist:

• sofern die Arzneimittel von der routinemäßigen PSUR-Vorlage befreit sind, ist keine PSUR-Einreichung erforderlich,
• sofern eine konkrete Auflage im Zulassungsbescheid zur PSUR-Einreichung besteht, ist dieser zu folgen,
• sofern weder ein Waiver noch eine konkrete Auflage im Zulassungsbescheid bestehen, erfolgt die PSUR-Vorlage nach Standardrhythmus (im Regelfall 3-jährig)
  siehe hierzu auch die Frage:

Können Berichtsintervalle für Stoffe, die nicht auf der EURD-Liste stehen, verlängert werden?

Beispiel: DLP laut EURD-Liste 2018, vorgegebene PSUR-Frequenz 6 Jahre, letzter PSUR wurde 2010 eingereicht – bei Beachtung des DLP wäre die Frequenz 8 Jahre

Ja, der DLP ist bindend. Durch die in der EURD-Liste vorgegebenen DLPs soll die PSUR-Vorlage harmonisiert werden. Viele wirkstoffgleiche Arzneimittel haben derzeit unterschiedliche DLPs. Die Periode seit dem letzten PSUR und dem ersten PSUR entsprechend EURD-Liste kann daher von der laut Liste angegebenen Frequenz abweichen/länger sein. Die in der EURD-Liste benannte Periode wird somit erst ab der zweiten PSUR-Vorlage nach EURD-Liste vereinheitlicht. Sicherzustellen ist, dass der nach EURD-Liste vorgelegte PSUR die gesamte Berichtsperiode seit dem letzten DLP umfasst, auch wenn dadurch die in der EURD-Liste angegebene PSUR-Frequenz überschritten wird.

Die Anpassung der PSUR-Vorlageverpflichtung an die EURD-Liste obliegt der Verantwortung des Zulassungsinhabers.

Sofern eine konkrete Auflage zur PSUR-Vorlage im Zulassungsbescheid besteht (nach § 28 Abs 3 oder 3a AMG), ist eine Änderungsanzeige/Variation zur Anpassung an die EURD-Liste erforderlich. Hinweise zu diesen Änderungsanzeigen/Variations siehe § 29 (1e) AMG und GVP Module VII - Periodic safety update report:

Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) - Module VII – Periodic safety update report (Rev 1)

Sofern keine Auflage zur PSUR-Vorlage im Zulassungsbescheid besteht, ist keine Änderungsanzeige erforderlich.

Es ist prinzipiell nicht erforderlich, dass der Zulassungsinhaber bei einer Zulassung, in der die PSUR-Vorlage nicht beauflagt wurde, dem BfArM eine Anpassung an die EURD-Liste mitteilt. Das BfArM bittet darum, von solchen Mitteilungen und Anfragen zur Bestätigung von DLPs Abstand zu nehmen. Das BfArM bittet um Verständnis, dass eine Bestätigung von DLPs für einzelne Arzneimittel seitens der Behörde in der Regel nicht vorgenommen wird.

Als PSUR Single Assessment wird die PSUR-Bewertung durch den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) zu Wirkstoffen/Wirkstoffkombinationen, die auf der EURD-Liste stehen, bezeichnet.

PSUSA-Verfahren werden von der EMA administriert und betreffen sowohl Stoffe, für die zentrale Zulassungen bestehen als auch solche mit rein nationalen Zulassungen in den Mitgliedsländern.

Die Federführung für ein PSUSA-Verfahren liegt beim PRAC-Rapporteur, der für die Erstellung des Bewertungsberichtes (Assessment Report) verantwortlich ist. Die anderen Mitgliedsländer beteiligen sich im PSUSA Verfahren durch Kommentierung am Assessment Report. Das PSUSA-Verfahren wird im PRAC mit einer Empfehlung des PRAC (PRAC Recommendation) abgeschlossen. Diese wird nachfolgend durch den CHMP und die EC (bei Stoffen mit zentralen Zulassungen) oder den CMDh und gegebenenfalls die EC (bei Stoffen mit ausschließlich nationalen Zulassungen) beraten und durch einen Durchführungsbeschluss der EC (EC Decision) oder der CMDh (CMDh Position) abgeschlossen.

Weitere Informationen siehe:

Periodic safety update reports

Ja, die im Ergebnis des Assessments geforderten risikorelevanten Änderungen der Produktinformationen stellen den aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand dar und sind von allen Zulassungsinhabern für die vom PSUSA-Verfahren betroffenen Wirkstoffe/Wirkstoffkombinationen umzusetzen. Dies gilt auch, wenn für die betreffenden Produkte infolge einer Ausnahmegenehmigung (Waiver, zum Beispiel für Generika) kein PSUR im Verfahren eingereicht wurde. (siehe auch Frage 13)

Für PSUSA-Verfahren zu Wirkstoffen/Wirkstoffkombinationen, für die in der EU nur nationale Zulassungen (einschließlich MRP-/DCP-Zulassungen, d.h. keine zentrale Zulassungen, sogenannte NAP-NAP-PSUSA) in mindestens zwei Mitgliedsstaaten bestehen, werden erforderliche Änderungen der Produktinformationen und gegebenenfalls sonstige Bedingungen der Zulassungen gemeinsam mit der wissenschaftlichen Begründung für die Änderungen auf der Webseite der EMA veröffentlicht:
Outcomes of periodic safety update report single assessments
Textänderungen und deren wissenschaftliche Begründung sind dort in den Sprachen aller EU-Mitgliedsländer verfügbar. Die Umsetzung der Ergebnisse erfolgt in Deutschland durch Erlass eines entsprechenden Umsetzungsbescheides.

Für PSUSA-Verfahren zu Wirkstoffen/Wirkstoffkombinationen, für die in der EU neben nationalen Zulassungen mindestens eine zentrale Zulassung (sogenannte CAP-NAP-PSUSA) besteht, werden erforderliche Textänderungen und gegebenenfalls sonstige Bedingungen der Zulassungen auf der Webseite der Europäischen Kommission veröffentlicht:

Für nationale Zulassungen unter:

Für zentrale Zulassungen unter:

Textänderungen und deren wissenschaftliche Begründung sind dort ebenfalls in den Sprachen aller EU-Mitgliedsländer verfügbar. Die Umsetzung der Ergebnisse für oben genannte nationale Zulassungen erfolgt in Deutschland durch Erlass eines entsprechenden Umsetzungsbescheides. Sämtliche PSUSA-Umsetzungs-Bescheide, die das BfArM infolge von PSUSA-Verfahren erlässt, sind auf der BfArM-Homepage veröffentlicht:

PSUR Single Assessment

Für PSUSA-Verfahren zu Wirkstoffen/Wirkstoffkombinationen, für die es in der EU ausschließlich zentrale Zulassungen gibt (sogenannte CAP-PSUSA) werden die erforderlichen Textänderungen auf der Webseite der EMA im Rahmen des sogenannten European Public Assessment Reports (EPAR) veröffentlicht:
European public assessment reports

Implementierungshinweise sind der EMA-Webseite Periodic safety update reports: questions and answers sowie der CMDh-Webseite/Rubrik questions and answers zu entnehmen. Weitere Einzelheiten ergeben sich aus den entsprechenden Dokumenten auf der CMDh Web-Seite bzw. aus den entsprechenden Umsetzungsbescheiden des BfArM.

PSUR Single Assessment

Eine Variation vom Typ IA_IN der Kategorie C.I.3.a zur Anpassung der zugelassenen Produktinformationen an den CMDh-Beschluss bzw. den Kommissionsbeschluss ist grundsätzlich nur dann akzeptabel, wenn tatsächlich alle Bedingungen („Conditions“) der Variation Classification Guideline vollständig erfüllt werden sowie die Übernahme der genehmigten deutschen Übersetzung vollständig und wortwörtlich und ohne weitere Textänderung/en (Ergänzung/en und/oder Streichung/en) erfolgt. Sollten zur Anpassung weitere Ergänzung/en und/oder Streichung/en (zum Beispiel von widersprüchlichen und/oder redundanten Angaben) erforderlich sein, ist eine Variation vom Typ IA_IN nicht akzeptabel.

Siehe hierzu bitte die Veröffentlichung auf der BfArM-Webseite: PSUR Single Assessment sowie die questions and answers der CMDh zu den Themen "Pharmacovigilance Legislation" und "Variations".

Zunächst ist zu prüfen, ob eine Auflage zur PSUR-Vorlage im Zulassungsbescheid angeordnet wurde (siehe auch Wie ist eine Auflage zur PSUR-Vorlage im Zulassungsbescheid formuliert?). Wenn ja, sind dementsprechend PSURs vorzulegen.

Ist dies nicht der Fall, gilt folgendes:

Bei Zulassungen, die gem. § 63 d) Abs. 4 von der PSUR-Pflicht ausgenommen sind, besteht keine Vorlagepflicht.

In allen übrigen Fällen ist - nach Standardrhythmus laut AMG vorzulegen (§ 63d Abs. 3 AMG), sofern keine Verlängerung der PSUR-Vorlagepflicht durch den Zulassungsinhaber beantragt wurde (siehe hierzu Frage Können Berichtsintervalle für Stoffe, die nicht auf der EURD-Liste stehen, verlängert werden?).

Hiervon unberührt bleibt eine Anforderung von PSURs durch die zuständige Bundesoberbehörde im Einzelfall nach § 63 d) Abs. 4 S.1 Nr.2 AMG.

Ja, eine Verlängerung ist auf Antrag prinzipiell möglich, wenn im Zulassungsbescheid keine Auflage nach § 28 Abs. 3 oder 3a AMG angeordnet wurde. Hierbei sind zwei prozedurale Wege möglich:

1. Der Zulassungsinhaber kontaktiert per E-Mail PSUR@bfarm.de (Betreff: Antrag auf Verlängerung der PSUR Vorlagepflicht).
   Angegeben werden müssen der/die zur Verlängerung beantragte Wirkstoff/Wirkstoffkombination (INN), die letzte PSUR-Periode, die vorgeschlagene neue PSUR-Frequenz und der DLP. Weiterhin ist eine Begründung für den Vorschlag zu geben und eine Liste der von dem entsprechenden PSUR nach aktuellem Kenntnisstand betroffenen Arzneimittel inklusive Angabe des/der ATC-Code(s) mitzusenden.
   Das BfArM prüft nachfolgend den Vorschlag und teilt das Ergebnis der Prüfung mit. Der vom BfArM bestätigte DLP und die PSUR-Frequenz sind dann per Variation IA_IN anzuzeigen.
2. Der Zulassungsinhaber reicht direkt eine Variation IB zur Verlängerung der PSUR-Frist unter Angabe der unter a) genannten Informationen ein. Das BfArM prüft nachfolgend den Vorschlag und teilt das Ergebnis der Prüfung mit.

Die Beantragung sollte spätestens 3 Monate vor dem nächsten DLP erfolgen. Rückwirkende, nach Überschreitung des DLP gestellte Anträge, werden abgelehnt.

Nein, nach den Bestimmungen des AMG sowie des GVP-Moduls VII (PSUR) ist die Einreichung durch den jeweiligen Zulassungsinhaber vorgesehen. Eine Einreichung für unterschiedliche Zulassungsinhaber ist, auch wenn es sich um Tochterfirmen handelt, nicht möglich.

Generell müssen regelmäßige periodische Sicherheitsberichte (PSURs) für alle Arzneimittelzulassungen eingereicht werden, deren Wirkstoffe/Wirkstoffkombinationen in der EURD-Liste aufgeführt sind. Zulassungsinhaber sind aufgefordert, regelmäßig die EURD-Liste, die Ausnahmeregelungen und ihre Zulassungsbescheide im Hinblick auf die PSUR- Vorlageverpflichtung zu überprüfen.
Von der routinemäßigen PSUR-Vorlagepflicht ausgenommen sind gem. § 63 d) Abs. 4 AMG beziehungsweise gem. Direktive 2001/83/EC:

• Generika (Zulassungen nach § 24b Abs. 1 und 2 AMG)
• Zulassungen nach § 22 Abs. 3 AMG (well-established use)
• homöopathische und traditionell pflanzliche Registrierungen (§§ 38 und 39a AMG)
• Standardzulassungen

Zu diesen Arzneimittelgruppen müssen jedoch PSURs vorgelegt werden, wenn entsprechend EURD-Liste (siehe auch Was ist die EURD-Liste?) zu den betreffenden Wirkstoffen PSURs gefordert werden, wenn das BfArM im Einzelfall PSURs anfordert oder wenn eine spezifische Auflage zur PSUR-Vorlage im Zulassungsbescheid formuliert wurde (siehe auch Wie ist eine Auflage zur PSUR-Vorlage im Zulassungsbescheid formuliert?).

Gemäß § 63 d) Abs.5 AMG gelten die regelmäßigen Berichtspflichten nach § 63 d) AMG nicht für Parallelimporte.

Wird eine Zulassung innerhalb der Berichtsperiode oder innerhalb der Zeitspanne nach Ende der Berichtsperiode bis zum Fälligkeitstermin der PSUR-Einreichung (70 oder 90 Tage nach dem DLP) gelöscht, entfällt die Verpflichtung zur PSUR-Einreichung. Dies gilt auch, wenn noch ein Abverkauf vorgenommen wird.

Zur Verdeutlichung sind die entsprechenden Begriffe aus der Richtlinie 2001/83/EG, die korrespondierenden im AMG verwendeten Begriffe und die reguläre PSUR Vorlageverpflichtung nachfolgend tabellarisch dargestellt:

Anträge nach § 24 b) Abs. 2 Satz 6 AMG (sog. „Hybrid-Anträge“) und nach § 24 a AMG (sog. „informed-consent-Anträge“) sind in § 63 d) Abs. 4 AMG und in Art. 107 b) Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG nicht aufgeführt, daher bleibt es für Hybrid-Anträge und informed-consent-Anträge bei der Vorlagepflicht nach § 63 d) Abs. 1 AMG.

Für diese Arzneimittelgruppe ist im Gesetz keine generelle Befreiung von der PSUR-Vorlagepflicht enthalten.
In Anwendung der Kriterien des § 63 d) Abs.4 AMG sind in folgenden Konstellationen keine routinemäßigen PSURs einzureichen:

• Es handelt sich um eine Zulassung nach § 105 AMG in Verbindung mit 109a AMG.
• Die Verlängerung nach § 105 AMG wurde gemäß § 22 Abs.3 AMG erteilt. Dies wurde in den meisten Fällen in den Antragsformularen explizit benannt.

Im Übrigen gilt, dass (Nach)Zulassungen gemäß § 105 AMG dann Zulassungen nach § 22 Abs.3 AMG gleichzustellen sind, wenn im Rahmen des Verlängerungsverfahrens keine präklinischen und/oder klinischen Studien vorgelegt wurden, sondern nur auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial/Monografien Bezug genommen wurde. Wenn im Rahmen der Nachzulassung eigene präklinische und/oder klinische Studien vorgelegt wurden, bleibt es bei der Vorlagepflicht nach § 63 d) Abs.1 AMG.

Darüber hinaus müssen PSURs vorgelegt werden,

• wenn entsprechend der EURD-Liste zu den betreffenden Wirkstoffen PSURs auch für Zulassungen nach Art. 10 a der Richtlinie 2001/83/EG gefordert werden, oder
• wenn das BfArM im Einzelfall gemäß § 63 d) Abs.4 S.1 Ziff.3 AMG PSURs anfordert.

Sofern Homöopathika/Anthroposophika nach § 22 Abs. 3 AMG zugelassen sind, sind keine PSURs vorzulegen (siehe auch Für welche Arzneimittel müssen keine PSURs eingereicht werden?). Homöopathische/anthroposophische Zulassungen nach § 22 AMG, die auf der Grundlage von Monographien erteilt wurden, entsprechen Zulassungen gemäß § 22 Abs. 3 AMG. Sind diese Zulassungen in XEVMPD gemäß Art. 10a der Richtlinie 2001/83 erfasst, muss die EURD-Liste beachtet werden. Ist dort der Wirkstoff/ die Kombination in der EURD Spalte I mit „yes“ gelistet, besteht eine PSUR-Pflicht.

Sollten im Einzelfall im Rahmen der Zulassung von Homöopathika/Anthroposophika Studien nach § 22 Abs. 2 AMG vorgelegt worden sein, wären PSURs vorzulegen.

Die Anpassung der PSUR-Vorlage an die neuen gesetzlichen Vorgaben liegt in der Verantwortung des Zulassungsinhabers. Der Zulassungsinhaber hat auch nach Überprüfung des Zulassungsdossiers anhand der in diesen FAQ aufgestellten Kriterien (siehe auch Müssen PSURs für Arzneimittel, die gemäß 105 AMG (nach-)zugelassen sind, eingereicht werden?) darüber zu entscheiden, ob ein Arzneimittel nach der Ausnahmevorschrift des § 63 d) Abs. 4 AMG von der PSUR-Vorlagepflicht befreit ist.

Es ist nicht erforderlich, dass der Zulassungsinhaber die Inanspruchnahme einer Befreiung (zum Beispiel für Generika) dem BfArM mitteilt. Das BfArM bittet darum, von solchen Mitteilungen Abstand zu nehmen. Eine Bestätigung von Befreiungen für einzelne Arzneimittel kann seitens der Behörde nicht erfolgen.

Nach § 63d Abs. 4 Satz 1 AMG müssen für Arzneimittel, die von der routinemäßigen Vorlagepflicht befreit sind, PSURs eingereicht werden, sofern im Zulassungsbescheid eine Auflage nach § 28 Abs. 3 oder 3a AMG angeordnet wurde.

Folgende Standardformulierungen im Zulassungsbescheid sind keine die Berichtspflicht auslösende Auflagen:

• Aufforderung zur Anpassung des PSUR-Zyklus an das Referenzprodukt
• Genehmigung eines 3-Jahreszyklus zur PSUR-Vorlage infolge eines Antrages auf Fristverlängerung

Die „Zusammenfassungen der Bewertungsberichte“ (Summaries of Assessment Reports) aus dem PSUR Worksharing Projekt (WSP) sind auf der Homepage der HMA zu finden:

Für PSURs, die im Rahmen von PSUSA-Verfahren eingereicht werden, erfolgt die Gebührenerhebung durch die EMA. Die Gebühren richten sich nach den Festlegungen in der Fee Regulation:
Pharmacovigilance fees payable to the European Medicines Agency

Für PSURs, die nicht Gegenstand eines PSUSA-Verfahrens sind und die auf rein nationaler Ebene durch das BfArM bearbeitet werden, richten sich die Gebühren nach der aktuellen Version der AMG-Kostenverordnung. Die Höhe der Gebühren für die Bewertung eines PSURs orientiert sich dabei an der bei DLP (Ende Berichtszeitraum) gültigen Art des Zulassungsverfahrens der kleinsten ENR und dem Zeitpunkt der erstmaligen Zulassung des Arzneistoffes beziehungsweise bei Kombinationsarzneimitteln der gleichen Stoffkombination in Deutschland.

Nach der wissenschaftlichen Bewertung der PSURs wird ein Kostenbescheid für die PSUR-Bearbeitung an die in Amanda hinterlegte Firmenadresse des aktuell gültigen Zulassungsinhabers geschickt.

In PSUSA-Verfahren werden immer Assessment Reports erstellt. Weitere Information zu Assessment Reports in PSUSA-Verfahren und deren Veröffentlichung siehe Improving safety of medicines across Europe.

Für PSURs, die nicht Gegenstand eines PSUSA-Verfahrens sind und auf rein nationaler Ebene durch das BfArM bearbeitet werden, erhielt der Zulassungsinhaber bis zum 01.01.2018 nur dann eine Stellungnahme, wenn regulatorische Maßnahmen erforderlich waren. Die Übermittlung der Stellungnahme erfolgte in diesen Fällen ausschließlich elektronisch per E-Mail. Hatte der aktuelle Zulassungsinhaber bei Eingang des Gebührenbescheides zur Abrechnung des PSURs keinen Bewertungsbericht erhalten, waren auf Basis der behördlichen Bewertung keine regulatorischen Maßnahmen erforderlich.
Seit dem 01.01.2018 erhält der Zulassungsinhaber einer rein nationalen Zulassung für seine PSUR-Neueinreichungen immer eine Stellungnahme beziehungsweise einen Bewertungsbericht via E-Mail.

Informationen zu follow-up-Verfahren aus PSUSA (PSUFU) entnehmen Sie bitte der CMDh Homepage unter folgendem Link:

Die Ergebnisse der PSUFU-Verfahren finden Sie hier:

Sollten sich aus einem PSUFU-Verfahren Textänderungen in den Produktinformationen ergeben, sind diese der Zusammenfassung des Bewertungsberichts zu entnehmen.
Eine Übersetzung in die Sprachen der EU-Mitgliedsländer gibt es nicht. Der Zulassungsinhaber ist aufgefordert die Änderungen des wissenschaftlichen Erkenntnisstands eigenverantwortlich umzusetzen und gemäß § 11 Abs. 1 S. 9 und § 11a Abs. 1 S. 8 AMG die Fach- und Gebrauchsinformation auf dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand zu halten.

Für die Implementierung von Ergebnissen aus PSUFU-Verfahren ist eine Variation vom Typ IB der Kategorie C.I.3.z einzureichen.

Sollte ein PSUSA Verfahren ohne erforderliche Textänderungen abgeschlossen werden (Outcome = Maintenance), ist in den CMDh Sitzungsprotokollen und den CMDh Pressemitteilungen vom Zulassungsinhaber zu prüfen, ob sich aus dem PSUSA-Verfahren Änderungen ergeben haben, die für die eigene Zulassung/die eigenen Zulassungen relevant sind. Der Zulassungsinhaber ist aufgefordert gemäß § 11 Abs. 1 S. 9 und § 11a Abs. 1 S. 8 AMG die Fach- und Gebrauchsinformation auf dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand zu halten.

Die Information, ob Ergebnisse eines PSUSA Verfahrens auch in die Produktinformationen von Arzneimitteln mit anderen Wirkstoffen beziehungsweise Wirkstoffkombinationen aufgenommen werden sollten, sind dem jeweiligen CMDh Sitzungsprotokoll beziehungsweise der jeweiligen CMDh Pressemitteilung zu entnehmen. 

CMDh Sitzungsprotokolle

CMDh Pressemitteilungen

Bei der Einreichung der Variation ist zu beachten, dass im Scope auf das PSUSA-Verfahren und das jeweilige CMDh-Sitzungsprotokoll beziehungsweise die jeweilige CMDh-Pressemitteilung referenziert wird. Der Typ der Variation ergibt sich aus den Angaben der Frage Wie sind die Textänderungen in den Produktinformationen infolge von PSUSA-Verfahren einzureichen. 

Das BfArM erlässt PSUSA-Bescheide zur Umsetzung europäischer Beschlüsse oder Einigungen. In diesen europäischen Beschlüssen/Einigungen wird für die betroffenen Arzneimittel ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis angenommen, sofern nicht die beschlossenen Änderungen der Fach- und Gebrauchsinformation umgesetzt und/oder die beschlossenen risikominimierenden Maßnahmen (wie zum Beispiel Bereitstellung von Schulungsmaterial) ergriffen werden. Im Interesse der Arzneimittelsicherheit ist es erforderlich, dass die Umsetzung solcher Maßnahmen entsprechend dem im Verfahren festgelegten Zeitplan erfolgt.

Daher sieht das Arzneimittelgesetz vor, dass die Umsetzungsbescheide des BfArM sofort vollziehbar sind. Dies bedeutet jedoch nur, dass die Anordnungen in solchen Bescheiden vom pharmazeutischen Unternehmer auch dann gemäß dem im Verfahren festgelegten Zeitplan umgesetzt werden müssen, wenn er sich auf dem Rechtsweg gegen die Anordnung wehrt, das heißt wenn er Anfechtungsklage gegen den Bescheid erhebt. Die Erhebung einer Anfechtungsklage hat in diesen Fällen – anders als in anderen Fällen - nicht zur Folge, dass die mit der Klage angegriffenen behördlichen Maßnahmen während eines solchen Klageverfahrens zunächst nicht umgesetzt werden müssen (das heißt die Klage hat in diesen Fällen keine sogenannte „aufschiebende Wirkung“). Die sofortige Vollziehung beruht nicht auf einer Entscheidung des BfArM, sondern ist eine Rechtsfolge aus dem Gesetz. Sie ist kein Indiz für eine besondere Eilbedürftigkeit und bedeutet somit nur, dass im Fall der Erhebung einer Klage dies nichts an der Verpflichtung des pharmazeutischen Unternehmers ändert, die zur Befolgung der Anordnungen im Bescheid erforderlichen Maßnahmen innerhalb der sich aus dem Verfahren ergebenden Frist zu ergreifen, siehe hierzu Bis zu welchem Zeitpunkt sind aus PSUSA-Outcomes resultierende Änderungen der Produktinformationen umzusetzen.

Die Verkehrsfähigkeit bereits im Verkehr befindlicher Arzneimittel ist hiervon nicht betroffen, es sei denn, es gibt hierzu separate Festlegungen/Maßnahmen, zum Beispiel eine Rückrufanordnung. Für diese sind in erster Linie die Landesbehörden zuständig.

Gemäß § 11 Absatz 1 Satz 9 AMG beziehungsweise gemäß § 11a Absatz 1 Satz 8 AMG ist der Inhaber der Zulassung verpflichtet, Packungsbeilage und Fachinformation auf aktuellem wissenschaftlichen Kenntnisstand zu halten, zu dem auch die Schlussfolgerungen aus Bewertungen und die Empfehlungen gehören, die auf dem nach Artikel 26 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 eingerichteten europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlicht werden.

Änderungen der Produktinformationen nach PSUSA-Ausgang „Variation“ sind gemäß den in CMDh-Beschlüssen (Annex III) vorgegebenen Zeitplänen einzureichen und in den Prozessen eines pharmazeutischen Unternehmers zu implementieren.

Vorgaben in den Bescheiden der Bundesoberbehörden zur nationalen Implementierung der Ergebnisse von europäischen Bewertungsverfahren sind von den pharmazeutischen Unternehmern umzusetzen.

Diese Umsetzung bedeutet aber nicht zwangsläufig, dass die fraglichen Änderungen unmittelbar in den gedruckten Fach- und Gebrauchsinformationen erscheinen müssen.

Für die Umsetzung im Rahmen der unternehmensinternen Prozesse sind dabei die unterschiedlichen Fristen je nach Art der Variation von Bedeutung:

• bei geringfügigen Änderungen vom Typ IA_IN durch Änderung der unternehmenseigenen Dokumentation mit der Maßgabe, dass deren Implementierung im Markt zum Zeitpunkt „next production run/next printing“ erfolgt,
  sowie zusätzlich durch Vorlage einer Variation vom Typ IA_IN bei der Bundesoberbehörde gemäß der zeitlichen Vorgaben von EMA beziehungsweise CMDh
• bei Änderungen vom Typ IB oder größeren Änderungen vom Typ II, die durch Einreichung einer entsprechenden Variation unter anderem zu den zu ändernden Texten der Fach- und Gebrauchsinformation gemäß der Vorgabe von EMA beziehungsweise CMDh erfolgen. Die Einführung der Texte in den Markt kann nach Zustimmung der Bundesoberbehörde zur Variation entweder zu einem festen Zeitpunkt (zu beantragen im Antragsformular und abhängig von der Zustimmung der Bundesoberbehörde zu diesem Datum) oder zum Zeitpunkt „next production run/next printing“ erfolgen. Bei Angabe eines konkreten Datums durch den Zulassungsinhaber gilt die Zustimmung als erteilt, sofern das BfArM nicht explizit widerspricht.

Es wird darauf hingewiesen, dass für die Umsetzung von Risikominimierungsmaßnahmen für die im Markt befindlichen Arzneimittel der pharmazeutische Unternehmer risikoadaptiert Festlegungen in Absprache mit der zuständigen Landesbehörde treffen muss.

Bei relevanten Sicherheitsrisiken sollte eine schnellstmögliche Umsetzung unter Berücksichtigung möglicher Liefer- oder Versorgungsengpässe erfolgen. Die Bewertung durch die zuständige Landesbehörde erfolgt gegebenenfalls in Abstimmung mit dem BfArM.

Bitte beachten Sie auch das Dokument Empfehlungen zur Umsetzung von PSUSA-Bescheiden auf der BfArM-Webseite PSURs (Periodic Safety Update Reports), PSUSA (PSUR Single Assessment).