Neuigkeiten zu Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs

Empfehlungen zu neuen Arzneimitteln

Rytelo (Imetelstat)

Rytelo (Imetelstat) als Monotherapie hat eine Zulassungsempfehlung zur Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem Risiko ohne isolierte zytogenetische Deletion 5q (Nicht-Del 5q) erhalten, die auf eine Erythropoetin-basierte Therapie nicht zufriedenstellend angesprochen haben, oder für eine solche nicht in Frage kommen.

Das myelodysplastische Syndrom (MDS) bezeichnet eine heterogene Gruppe von Krebserkrankungen, klonalen Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, die durch Dysplasien von Blut- und Knochenmarkzellen mit hämatopoetischer Insuffizienz und erhöhtem Risiko der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) gekennzeichnet sind. Die Aussichten für Patienten mit MDS sind sehr unterschiedlich. Generell können die Patienten nach bestimmten Merkmalen des Knochenmarks, des peripheren Blutes oder der zytogenetischen und molekularen Merkmale in Kategorien mit geringerem oder höherem Risiko eingeteilt werden. Die Linderung der MDS-bedingten Symptome, die Verbesserung der Lebensqualität und die Verlängerung der Überlebenszeit bei gleichzeitiger Minimierung der behandlungsbedingten Toxizität sind wichtige Ziele für die Behandlung aller Patienten mit MDS. Leitbefund zu Beginn ist häufig zunächst eine Anämie, die zu einer Einschränkung der Lebensqualität und des Aktivitäts-Status führen kann und oft „Bluttransfusionen“ notwendig macht.

Viele Krebszellen weisen eine erhöhte Telomerase-Aktivität auf. Die Telomerase ist ein Enzym, das die Enden der Chromosomen (Telomere), die als "Schutzkappen" fungieren, verlängern kann. Eine pathologische Hochregulierung der Telomerase führt dazu, dass die physiologisch auftretende Verkürzung der Chromosomen verhindert wird, was eine erhöhte Proliferation der Krebszellen und eine Hemmung der Apoptose zur Folge hat. Imetelstat ist ein Oligonukleotid-Inhibitor der RNA-Komponente der Telomerase, und bewirkt eine Hemmung der Krebszellproliferation.

Der Nutzen von Rytelo bei Patientinnen und Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von MDS mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem Risiko zeigte sich in einer Verringerung des Bedarfs an Erythrozytentransfusionen in den ersten 24 Wochen der Behandlung im Vergleich zu Placebo in einer kontrollierten Doppelblindstudie. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte alkalische Phosphatase (ALP), Asthenie und Kopfschmerzen. Hinweise auf eine Beeinflussung des Gesamtüberlebens zeigten sich in der Studie nicht.

Imetelstat ist das erste Produkt seiner Klasse („first-in-class“), da es bislang keine anderen zugelassenen Produkte gibt, die auf die Telomerase-Inhibierung abzielen. In den USA ist Imetelstat seit Juni 2024 zugelassen.

Welireg (Belzutifan)

Welireg (Belzutifan) hat eine Zulassungsempfehlung für eine bedingte Marktzulassung (conditional marketing authorisation, CMA) für die folgenden zwei Indikationen erhalten:

Originaltext:

• WELIREG is indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with advanced clear cell renal cell carcinoma that progressed following two or more lines of therapy that included a PD-(L)1 inhibitor and at least two VEGF-targeted therapies.
• WELIREG is indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with von Hippel-Lindau disease who require therapy for associated, localised renal cell carcinoma (RCC), central nervous system (CNS) haemangioblastomas, or pancreatic neuroendocrine tumours (pNET), and for whom localised procedures are unsuitable.

(Vorläufige Übersetzung vorbehaltlich EC-Entscheidung:

• Welireg ist als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom indiziert, das nach zwei oder mehr Therapielinien, die einen PD-(L)1-Inhibitor und mindestens zwei VEGF-gerichtete Therapien umfassten, fortgeschritten ist.
• Welireg ist als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit von-Hippel-Lindau-Krankheit indiziert, die eine Therapie für ein assoziiertes, lokalisiertes Nierenzellkarzinom (RCC), Hämangioblastome des zentralen Nervensystems (ZNS) oder neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse (pNET) benötigen und für die lokale Verfahren ungeeignet sind.)

Das klarzellige Nierenzellkarzinom (ccRCC) ist der häufigste histologische Subtyp des Nierenzellkarzinoms. Während ein großer Teil der ccRCC-Fälle mit Faktoren wie Rauchen, Adipositas, Bluthochdruck und der Exposition mit Giftstoffen oder Schmerzmitteln in Verbindung gebracht wird, gibt es auch eine seltene genetische Erkrankung, die eine Disposition für die Entwicklung von ccRCC mit sich bringt. Die von-Hippel-Lindau-Krankheit ist eine autosomal-dominant vererbtes Syndrom, das das Tumorsuppressorgen von Hippel-Lindau (VHL) betrifft. Die Patientinnen und Patienten entwickeln Tumore und Zysten in unterschiedlichen Organen, unter anderem auch in der Niere (ccRCC). Bislang gibt es in der EU keine zugelassene systemische Behandlung für VHL-assoziierte Tumore.

Belzutifan ist ein Inhibitor des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2 alpha (HIF-2α). Bei gesunden Menschen wird dieser Transkriptionsfaktor in der Regel durch das VHL-Protein für den proteasomalen Abbau markiert. Das Fehlen eines funktionsfähigen VHL-Proteins führt zu einer Akkumulation von HIF-2α, das dann die Expression von Genen, die mit Proliferation, Angiogenese und Tumorwachstum in Verbindung stehen, hochregulieren kann. In den letzten Jahren sind die Hypoxie-induzierbaren Faktoren (1 und 2) zunehmend als Ziele für die Tumortherapie ins Blickfeld gerückt. Welireg ist das erste zugelassene Produkt, das auf diesen Transkriptionsfaktor abzielt.

Die Vorteile von Welireg in den Zulassungsstudien waren die objektive Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens bei Patienten mit VHL-assoziierten lokal begrenzten Tumoren und - im Vergleich zu Everolimus - das verbesserte progressionsfreie Überleben bei Patienten mit Nierenzellkarzinom nach mehreren Vortherapien. Hinweise auf eine positive Beeinflussung des Gesamtüberlebens konnten aus den Studien nicht abgeleitet werden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anämie, Müdigkeit, Übelkeit, Kurzatmigkeit, Schwindel und Hypoxie.

Die EMA hat eine Pressemitteilung zu Welireg veröffentlicht. Zeitgleich zur Zulassungsempfehlung des CHMP hat auch die FDA Welireg in den USA zugelassen.

Empfehlungen zur Erweiterung der therapeutischen Indikation

Blincyto (Blinatumomab)

Erweiterung der Indikation um die folgenden Indikationen:

• Blincyto ist als Monotherapie zur Behandlung pädiatrischer Patientinnen und Patienten ab 1 Monat mit Philadelphia-Chromosom-negativer CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL indiziert, die nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien refraktär sind oder nach einer vorangegangenen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation einen Rückfall erlitten haben.
• Blincyto ist als Monotherapie für die Behandlung pädiatrischer Patientinnen und Patienten im Alter von 1 Monat oder älter mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer Philadelphia-Chromosom-negativen CD19-positiven B-Zell-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie angezeigt (siehe Abschnitt 4.2).
• Blincyto ist als Monotherapie im Rahmen einer Konsolidierungstherapie für die Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL indiziert.

Blincyto ist bereits für die ersten beiden (pädiatrischen) Indikationen zugelassen, allerdings nur für Kinder ab 1 Jahr. Die vollständigen Informationen finden Sie in der Fachinformation von Blincyto.

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist ein seltener Blutkrebs, der durch die Produktion großer Mengen unreifer Lymphozyten im Knochenmark gekennzeichnet ist.

Blinatumomab ist ein monoklonaler Antikörper und ein bispezifischer T-Zell-Engager (BiTE). Er bindet sowohl T-Zellen über die CD3-Bindungsstelle, als auch CD19-exprimierende Krebszellen über seine CD19-Bindungsstelle. Die durch Blinatumomab vermittelte Aktivierung der T-Zellen und die Bildung einer zytolytischen Synapse führen zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und zur T-Zell-vermittelten Abtötung der Tumorzelle.

Jemperli (Dostarlimab)

Erweiterung der Indikation auf die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patientinnen mit primärem fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom, die für eine systemische Therapie in Frage kommen, in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel.

Jemperli ist bereits für die Erstlinienbehandlung von Patientinnen mit einem bestimmten Subtyp von Gebärmutterhalskrebs (Mismatch-Reparatur-defizient (dMMR)/Mikrosatelliteninstabilität-hoch (MSI-H)), sowie für die Zweitlinienbehandlung ebenjenes Subtyps zugelassen. Die vollständigen Informationen finden Sie in der Fachinformation von Jemperli.

Das Endometriumkarzinom entsteht aus der inneren Auskleidung der Gebärmutter. Unterschiedliche Onkogene können die Entwicklung dieser Krebsart fördern, z. B. Mismatch-Reparaturdefekte.

Jemperli ist ein monoklonaler Antikörper, der auf den PD-1-Rezeptor (programmiertes Zelltodprotein 1) abzielt und die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 hemmt, die auf vielen Krebszellen exprimiert werden (siehe auch Wirkmechanismus von Imfinzi, oben). Da die Aktivierung von PD-1 das Immunsystem herunterreguliert ("immune evasion"), verstärkt die Blockierung der Wechselwirkung zwischen PD-1 und PD-L1 die T-Zell-Antwort gegen die Krebszellen. Weitere Produkte, die auf PD-1 abzielen, sind Tevimbra (Tislelizumab), Keytruda (Pembrolizumab), Libtayo (Cemiplimab) und Opdivo (Nivolumab), Zynyz (Retifanlimab) und Loqtorzi (Toripalimab). Folgen Sie den Links, um weitere Informationen zu erhalten.

Neu veröffentlichte EPARs

Der EPAR (European public assessment report, Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht) ist das Hauptdokument, in dem die EMA detaillierte Informationen über die vom CHMP bewerteten Arzneimittel veröffentlicht. Nachstehend finden Sie eine Liste der EPARs für kürzlich zugelassene Arzneimittel, die auf der EMA-Homepage zur Verfügung gestellt wurden:

Ordspono (Odronextamab)

ist für die folgenden Indikationen angezeigt:

Ordspono als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (r/r FL) nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.

Ordspono als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.

EPAR Ordspono

Das follikuläre Lymphom (FL) und das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) sind zwei Subtypen des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL), einer heterogenen Gruppe bösartiger lymphatischer Erkrankungen, die sich aus B- oder T-Zellen entwickeln. FL und DLBCL sind B-Zell-Lymphome.

Wie viele reife B-Zell-Lymphome exprimieren auch FL und DLBCL das Oberflächenantigen CD20. Odronextamab ist ein bispezifischer Antikörper, der gegen CD20 und CD3, eine Untereinheit des T-Zell-Rezeptorkomplexes, gerichtet ist. Odronextamab bindet CD3 und löst so die Rekrutierung von Effektor-T-Zellen aus. Bei gleichzeitiger Bindung an CD20 erfolgt eine T-Zell-Aktivierung, die zu einer T-Zell-vermittelten Lyse von Tumorzellen führt.

Es gibt drei weitere bispezifische CD20/CD3-Antikörper, die in der EU zugelassen sind: Lunsumio (Mosunetuzumab), Columvi (Glofitamab) und Tepkinly (Epcoritamab). Diese drei Produkte sind für FL (Lunsumio), DLBCL (Columvi), oder für beides (Tepkinly) zugelassen. Erwähnenswert ist, dass das derzeit einzige in der EU zugelassene Arzneimittel mit dieser Wirkungsweise zur Behandlung eines soliden (nicht hämatologischen) Tumors, Kimmtrak (Tebentafusp), das gleiche pharmakologische Prinzip anwendet, indem es das CD30-Antigen nutzt, um T-Zellen auf Tumorzellen zu lenken.

Zum Zwecke der Beantragung der Marktzulassung von Ordspono wurden der EMA die Ergebnisse einer einarmigen, multizentrischen Phase-2-Studie vorgelegt. In dieser Studie wurden Patientinnen und Patienten mit fünf B-NHL-Subtypen (FL, DLBCL, Mantelzell-Lymphom (MCL), Marginalzonen-Lymphom (MZL) und andere B-NHL-Subtypen als fünfte Kategorie), die nach einer vorherigen systemischen Therapie einen Rückfall erlitten hatten oder therapierefraktär waren, mit Odronextamab behandelt.

Im EPAR heißt es, dass "klinisch bedeutsame ORR- [Gesamtansprechrate]/CR- [vollständiges Ansprechen] Raten und eine klinisch bedeutsame Dauer des Ansprechens sowohl bei DLBCL als auch bei FL gezeigt wurden. Trotz des einarmigen Studiendesigns, des explorativen Charakters der zulassungsrelevanten Studie und des begrenzten Stichprobenumfangs ist die hohe Aktivität von Odronextamab […] offensichtlich". Da noch einige Maßnahmen zur Bestätigung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses ergriffen werden müssen, wurde Ordspono eine bedingte Marktzulassung (conditional marketing authorisation, CMA) erteilt.

In den USA wird Odronextamab noch von der FDA geprüft und ist noch nicht zugelassen.

Elahere (Mirvetuximab Soravtansin)

als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit Folatrezeptor-alpha (FRα)-positivem, platinresistentem, high-grade serösem epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom, die zuvor ein bis drei systemische Behandlungslinien erhalten haben.

EPAR Elahere

Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs sind eine Gruppe von Krebsarten, die in der Auskleidung der oben genannten Organe entstehen. Da sie sich von denselben Zellen ableiten und ähnliche Behandlungsstrategien erfordern, werden sie unter dem Begriff epithelialer Eierstockkrebs zusammengefasst. Die Überlebensraten des epithelialen Ovarialkarzinoms sind in den letzten zehn Jahren leicht gestiegen, allerdings wird es häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, was mit einer schlechten Prognose einhergeht. Es gibt mehrere Mutationen, die als ursächlich für die maligne Transformation gelten, wie Mutationen in Proto-Onkogenen. Darüber hinaus überexprimieren Tumore häufig bestimmte Rezeptoren oder Kinasen, die als Mechanismus für die Umgehung des Immunsystems („immune evasion“), die Förderung der Angiogenese oder die Proliferation von Tumorzellen dienen.

Der Folatrezeptor alpha (FRα) ist bei vielen Epitheltumoren überexprimiert, insbesondere bei serösem und endometrioidem Eierstockkrebs und serösem und endometrioidem Endometriumkrebs, und wird mit der DNA-Synthese, der Zellproliferation, der DNA-Reparatur und der intrazellulären Signalübertragung in Verbindung gebracht, welche für die Tumorigenese wesentlich sind. Es gibt zwei zugelassene onkologische Arzneimittel, die direkt auf den Folatstoffwechsel abzielen und ihn intrazellulär hemmen: Alimta (Pemetrexed) und Jylamvo (Methotrexat).

Im Gegensatz dazu verwendet das aktuell besprochene Produkt Elahere FRα ausschließlich als Zielstruktur, um gezielt die FRα-überexprimierenden Krebszellen anzusprechen, ohne in den Folatstoffwechsel einzugreifen. Mirvetuximab soravtansine, der Wirkstoff von Elahere, ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), bei dem beide Teile über einen spaltbaren Linker aneinander gebunden sind. Während der monoklonale Antikörper Mirvetuximab an FRα bindet und die Internalisierung des gesamten Konjugats in die Zelle einleitet, ist die Wirkstoffkomponente Soravtansin ein antimitotischer Wirkstoff, der die Tubulinpolymerisation und die Mikrotubuli-Assemblierung hemmt und so zu einem Stillstand des Zellzyklus und zu Apoptose führt.

Die Forschung zu ADCs ist in den letzten Jahren vorangeschritten, und in den letzten zehn Jahren wurden mehrere ADC-Produkte zugelassen, die teilweise bekannte und etablierte Antikörper verwenden (siehe auch ERON September 2024).

Zum Zwecke der Beantragung der Marktzulassung von Elahere wurden der EMA die Ergebnisse einer randomisierten, open-label Phase-3-Studie vorgelegt. In dieser Studie wurden Patientinnen mit platinresistentem, fortgeschrittenem hochgradigem epithelialem Eierstock-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs mit hoher Folatrezeptor-alpha-Expression entweder mit Mirvetuximab Soravtansin (MIRV) oder einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (ICC) behandelt.

Im EPAR heißt es, dass "die [...] Studie ihren primären Endpunkt PFS_INV [progressionsfreies Überleben] erreicht hat, allerdings betrug der PFS-Zeitgewinn mit MIRV im Vergleich zu ICC nur 1,6 Monate (5,62 vs. 3,98 Monate). Der wichtigste sekundäre Endpunkt OS wurde ebenfalls erreicht: Das mediane OS [overall survival, Gesamtüberleben] mit MIRV betrug 16,46 (14,46, 24,57) Monate und 12,75 (10,91, 14,36) Monate mit ICC, was einen OS-Vorteil von 3,71 Monaten zugunsten von MIRV bedeutet. Diese Ergebnisse sind klinisch relevant, da es sich bei fortgeschrittenem platinresistentem Eierstockkrebs um eine tödliche Erkrankung handelt, bei der die derzeit verfügbaren Chemotherapien nur begrenzt wirksam sind".

Elahere ist das erste Produkt seiner Klasse („first-in-class“), da bisher kein anderes Produkt zugelassen ist, das auf FRα abzielt. Die Expression von FRα auf den Krebszellen ist erforderlich, um für eine Behandlung mit Elahere in Frage zu kommen, und wird auch in der therapeutischen Indikation ausdrücklich erwähnt. Parallel dazu stand bei der September-Sitzung des CHMP das Medizinprodukt "Ventana FOLR1 RxDx Assay" auf der Tagesordnung: ein In-vitro-Diagnostikum zum Nachweis des Proteins Folatrezeptor alpha (FOLR1) in formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Gewebeproben von epithelialem Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs durch Lichtmikroskopie.

In den USA ist Elahere seit März 2024 zugelassen, das zugehörige Diagnostikum "Ventana FOLR1 RxDx Assay" seit 2022.

Über NOA

Als fester Bestandteil der Infothek Onkologie erscheint jeweils Anfang des Monats ein Beitrag mit dem Titel „Neues zu onkologischen Arzneimitteln“ (NOA).

In Ergänzung zum gemeinsamen EU Regulatory Oncology Newsletter von EMA und BfArM über die Ergebnisse der monatlichen CHMP Sitzungen und die Aktivitäten der European Medicines Agency (EMA) liefert NOA Informationen, die in erster Linie in Deutschland interessant sind, sowie zusätzliche Informationen zu den neuen Arzneimitteln und über Entscheidungen außerhalb Europas.

Den gemeinsamen EU Oncology Newsletter von EMA und BfArM finden Sie im Newsroom der EMA.