Einleitung: Das Nutzen-Risiko-Verhältnis

In der Europäischen Union (EU) wird die Zulassung innovativer Arzneimittel von der European Medicines Agency (EMA) erteilt, wobei nationale Behörden wie das BfArM eine wichtige Rolle im Bewertungsprozess spielen. Voraussetzung für die Zulassung ist ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis, d. h. der Nutzen des Arzneimittels muss für eine bestimmte Indikation in einer Zielpopulation die Risiken überwiegen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis wird in einer strukturierten, wissenschaftlichen Bewertung ermittelt, die quantitative und qualitative Daten integriert. Der Prozess lässt sich als Waage darstellen, auf der die positiven Auswirkungen (Nutzen) gegen die negativen Auswirkungen (Risiken und Unsicherheiten) des Arzneimittels abgewogen werden. Der in der EU maßgebende gesetzliche Rahmen sind die Richtlinie 2001/83/EG und die Verordnung (EG) Nr. 726/2004, in denen die für die Zulassung von Arzneimitteln weltweit entscheidenden Kriterien verankert sind:

Wirksamkeit: Die Fähigkeit des Arzneimittels, eine klinisch relevante, positive Wirkung bei der Behandlung, Vorbeugung oder Diagnose einer Krankheit zu erzielen.

Sicherheit: Das Profil der Nebenwirkungen und anderer potenzieller Schäden, die mit der Anwendung des Arzneimittels verbunden sein können.

Pharmazeutische Qualität: Die Gewährleistung, dass das Arzneimittel nach einem einheitlichen und angemessenen Standard hergestellt wird.

Speziell in der Onkologie besteht nach wie vor ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf, weshalb für einen signifikanten Nutzen, beispielsweise in Bezug auf Überlebensdauer oder Lebensqualität, auch größere Risiken akzeptabel sein können.

1. Nachweis der Wirksamkeit bei Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs

Der Nachweis der klinischen Wirksamkeit ist die conditio sine qua non – die unabdingbare Voraussetzung – für eine positive Nutzen-Risiko-Bewertung. Wenn für ein Arzneimittel keine Wirksamkeit gezeigt wurde, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von vornherein negativ und eine Marktzulassung kann nicht erteilt werden, unabhängig von der Sicherheit oder pharmazeutischen Qualität des Arzneimittels. In der Onkologie kommen für den Nachweis der Wirksamkeit verschiedene Studiendesigns und Endpunkten zur Anwendung, die unterschiedliche Aussagekraft und regulatorische Auswirkungen haben.

1.1. Auswahl des geeigneten Studiendesigns

Randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studien (randomized controlled trials, RCT) sind nach wie vor der beste Weg, um die Wirkung eines Arzneimittels von Störfaktoren wie spontanen Remissionen oder der Wirkung unterstützender oder pflegerischer Maßnahmen zu unterscheiden.

1.1.1. Aktiv kontrollierte Studien sind in der Onkologie, wo es in vielen Fällen bereits wirksame Behandlungen gibt, eher die Norm als die Ausnahme. In diesem Studiendesign wird das Prüfpräparat mit einer Kontrollgruppe verglichen und Verzerrungen werden durch Randomisierung und Verblindung minimiert. In der Regel werden neue Therapien mit der besten, aktuellen Standardtherapie verglichen, wobei die Randomisierung nach wichtigen Prognosefaktoren und Biomarkern stratifiziert werden kann.

1.1.2. Placebokontrollierte Studien (Placebo-Controlled Trials) sind für Onkologika eher selten, es sei denn, das neue Medikament wird als „Add on“ zu einer etablierten Standardtherapie getestet (d. h. Standardtherapie + neues Medikament vs. Standardtherapie + Placebo).

1.1.3. Überlegenheitsstudien (Superiority trials) sollen belegen, dass die neue Therapie besser ist als die Standardtherapie. Dies liefert den eindeutigsten Nachweis für einen Behandlungsfortschritt.

1.1.4. Nichtunterlegenheitsstudien (Non-inferiority trials) zielen darauf ab, zu zeigen, dass ein neues Arzneimittel nicht inakzeptabel schlechter ist als die Standardtherapie. Dieses Design ist in der Onkologie gerechtfertigt, insbesondere für neue Arzneimittel, die andere Vorteile bieten, wie z. B. ein besseres Sicherheitsprofil, eine im Vergleich zur intravenösen Infusion bequemere orale Verabreichung oder eine bessere Lebensqualität. Zu beachten ist, dass die Rechtfertigung der Unterlegenheitsgrenze (was ist „nicht inakzeptabel schlechter“?) und die Assay-Sensitivität (sind wir sicher, dass wir in der Studie eine Wirkung in der aktiven Kontrollgruppe sehen?) von entscheidender Bedeutung sind.

1.1.5. Einarmige Studien (single-arm trials) beinhalten keine Vergleichsgruppe und sind in der Onkologie insbesondere bei seltenen Krebsarten von Bedeutung, wenn randomisierte Studien aufgrund der geringen Patientenzahlen nicht sinnvoll durchführbar sind. Darüber hinaus können einarmige Studien auch dann ausreichend sein, wenn das Ausmaß und die Dauerhaftigkeit der beobachteten Remissionen im Rahmen des natürlichen Krankheitsverlaufs höchst unwahrscheinlich sind und die beobachtete Wirkung biologisch plausibel ist.

1.1.6. Masterprotokolle (Basket, Umbrella-, und Platform-trials) sind neuere methodische Ansätze, die zumeist verwendet werden, um zielgerichtete Therapien für verschiedene Tumorarten oder molekulare Untergruppen effizient zu untersuchen. Diese Ansätze darzustellen geht jedoch über den Rahmen des Themas „Grundprinzipien der Nutzen-Risiko-Bewertung“ hinaus. Detaillierte Informationen dazu finden sich in den Onkologie-Leitlinien der EMA (Rev. 6, 2024).

1.2. Auswahl relevanter Studienendpunkte Ein entscheidender Bestandteil des Studiendesigns ist die Auswahl der Endpunkte, also der Parameter, die im Rahmen der Studie erhoben werden und auf deren Auswertung die Beurteilung der Wirksamkeit beruht. Endpunkte sollten klinisch relevant sein, d. h. eine für den Patienten und die Patientin bedeutsame Wirkung messen.

1.2.1. Das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) wird als der Goldstandard-Endpunkt in der Onkologie betrachtet. Es misst die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod aus beliebiger Ursache und stellt einen direkten, eindeutigen klinischen Nutzen dar. Eine neue Therapie, die eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung der OS gegenüber der Standardtherapie zeigt, hat den stärksten möglichen Wirksamkeitsnachweis. OS-Studien erfordern jedoch oft eine große Zahl von Patientinnen und Patienten und lange Nachbeobachtungszeiträume, sodass das Warten auf OS-Daten den Zugang zu potenziell lebensrettenden Behandlungen verzögern kann.

1.2.2. Das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) misst die Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder zum Tod der Patientin oder des Patienten. Das PFS wird häufig als primärer Endpunkt verwendet, um die Wirksamkeit eines Medikaments früher als durch eine Verlängerung des OS zu belegen. Eine erhebliche Verbesserung des PFS kann bereits per se klinisch bedeutsam sein, z. wenn die Verzögerung von krebsbedingten Symptomen gezeigt wird, die eine spürbare Verbesserung der Lebensqualität bewirkt. Soll das PFS als Surrogat für das OS verwendet werden, erfordert das eine sorgfältige Begründung. Die Zulassungsbehörden werden kritisch prüfen, ob für die Art und das Stadium der jeweiligen Krebserkrankung der beobachtete PFS-Nutzen wahrscheinlich zu einem OS-Nutzen führt.

Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und die Ansprechdauer (Duration of Response, DoR) betrachten den Anteil der Patientinnen und Patienten, deren Tumore um einen vordefinierten Betrag schrumpfen, sowie die Dauer dieses Ansprechens auf die Therapie. Diese Endpunkte sind besonders wertvoll in Situationen, in denen sehr starke Wirkungen beobachtet werden, wie beispielsweise bei gezielten Therapien in mit geeigneten Biomarkern ausgewählten Populationen. Obwohl die ORR in erster Linie ein direktes Maß für die biologische Aktivität eines Medikaments und nicht unbedingt klinisch relevant ist, kann eine hohe und dauerhafte ORR in einer einarmigen Studie in Situationen mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf für eine bedingte Zulassung (siehe auch Sonderausgabe „bedingte Zulassung“ vom 10.06.2025) oder, bei sehr seltenen Krebsarten, für eine Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen ausreichend sein.

1.2.3. Andere Surrogat- oder Biomarker-Endpunkte, die in jüngerer Zeit von regulatorischem Interesse sind, sind beispielsweise die pathologische Komplettremission (pathological complete response, pCR) bei der neoadjuvanten Brustkrebsbehandlung oder der Befund, dass bei hämatologischen Malignomen keine minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease oder Molecular Residual Disease MRD) mehr nachweisbar ist.

2. Bewertung der Sicherheit bei Krebsbehandlungen

Eine absolute Sicherheit eines wirksamen Arzneimittels gibt es nicht, und dies gilt insbesondere für die Onkologie. Die Sicherheitsbewertung in der Onkologie muss kontextbezogen erfolgen, da die Schwere und Lebensbedrohlichkeit von Krebserkrankungen eine höhere Risikotoleranz zulassen, sofern ein entsprechender, großer Nutzen besteht. Daten zur Sicherheit werden im gesamten Entwicklungs- und Anwendungszeitraum eines Arzneimittels erhoben.  

2.1. Präklinische Studien liefern erste Sicherheitsdaten noch vor der Exposition des Menschen und sind unerlässlich für die Identifizierung von Risiken, die in klinischen Studien nur schwer oder gar nicht untersucht werden können, wie Karzinogenität, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität (Teratogenität). Diese Daten ergänzen das klinische Sicherheitspaket.

2.2. Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm, insbesondere aus den zulassungsrelevanten Studien, sind die wichtigste Quelle für die Nutzen-Risiko-Bewertung zum Zeitpunkt der Zulassung. Da diese Daten aus derselben Patienten- bzw. Patientinnengruppe stammen, in der die Wirksamkeit nachgewiesen wurde, lassen sie eine direkte Korrelation zwischen Nutzen und Risiken zu. Allerdings schränken Umfang und Dauer klinischer Studien die Möglichkeit ein, seltene oder sehr spät auftretende Nebenwirkungen zu erkennen. Ereignisse mit einer Häufigkeit von weniger als etwa 1 zu 10.000 erfordern in der Regel große Expositionszahlen um quantifiziert werden zu können.

2.3. Pharmakovigilanz-Systeme erfassen kontinuierlich Sicherheitsdaten nach der Markteinführung und sind eine gesetzliche Verpflichtung für Zulassungsinhaber. Unerlässlich sind diese Maßnahmen für die Erkennung ungewöhnlicher und sehr seltener unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die möglicherweise erst nach der Exposition zahlreicher Patientinnen oder Patienten (z. B. > 100.000 Patientinnen/Patienten) im klinischen Routineeinsatz eines Arzneimittels auftreten.

Um diese bekannten und potenziellen Risiken zu bewältigen, verfügt jedes zugelassene Arzneimittel über einen Risikomanagementplan (RMP), der bei der Zulassung vorliegen muss, und fortlaufend aktualisiert wird, solange das Arzneimittel vermarktet wird. Im RMP sind Sicherheitsbedenken, Pharmakovigilanz-Aktivitäten einschließlich Sicherheitsstudien nach der Zulassung (post-authorisation safety studies, PASS), sowie routinemäßige oder zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung festgelegt. Bei hochriskanten Krebsmedikamenten umfasst dies zusätzliche Risikominimierungsmaßnahmen (Risk Minimisation Measures, RMMs), wie z. B. Aufklärungsmaterialien für medizinisches Personal oder Patientinnen und Patienten, Warnkarten zum Mitführen oder spezielle Schulungen oder Zertifizierungen für Zentren, die die Therapie verabreichen.

3. Sicherstellung der pharmazeutischen Qualität von Krebsmedikamenten

Die pharmazeutische Qualität bezieht sich auf das Datenpaket, das die chemischen Charakteristika, die Herstellung und die Kontrolle des Arzneimittels (Chemistry, Manufacturing, and Controls, CMC) sicherstellt.

3.1. Klassische kleinmolekulare Arzneimittel zeigen nur sehr selten Probleme der pharmazeutischen Qualität, die letztendlich der Hauptgrund für die Verweigerung einer Marktzulassung werden. Die Logik dahinter ist, dass, wenn das in den zulassungsrelevanten klinischen Studien verwendete Material ein klar positives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweist, dieses Qualitätsniveau notfalls auch für den ersten Markteintritt als akzeptabel angesehen werden kann. Weitere Verbesserungen des Herstellungsprozesses oder der Spezifikationen, durch die auch in Zukunft eine gleichbleibende und ausreichende Qualität gewährleistet wird, können in diesen Fällen durch Änderungsverfahren zeitnah nach der Zulassung erfolgen.

 3.2. Biologika wie monoklonale Antikörper oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody–Drug Conjugates, ADCs) haben einen wesentlich komplizierteren Herstellungsprozess. Bereits geringfügige Änderungen können die Stabilität, Wirksamkeit und Immunogenität (das Potenzial, eine Immunreaktion auszulösen) des Arzneimittels beeinträchtigen. Die Gewährleistung der Konsistenz von Charge zu Charge ist ein wichtiger Gesichtspunkt bei der Zulassungsentscheidung.

3.3. Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced therapy medicinal products, ATMPs) wie z. B. Zell- und Gentherapien haben hoch komplexe und teilweise personalisierte Herstellungsverfahren. Oft wird jede Charge aus den eigenen Zellen einer einzelnen Patientin oder eines einzelnen Patienten hergestellt (autologe Therapie). Daher sind die Qualitätskontrolle des Ausgangsmaterials (der Zellen der Patientin oder des Patienten), des genetischen Modifikationsprozesses (z. Sicherheit des viralen Vektors) und die Lebensfähigkeit und Reinheit der zellulären Bestandteile des fertigen Arzneimittels für diese neuartigen Therapien von größter Bedeutung.

4. Einbeziehung der Patientenperspektive in die Nutzen-Risiko-Bewertung

Bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten wird zunehmend anerkannt, dass traditionelle klinische Endpunkte und deren Gewichtung möglicherweise nicht immer genau das erfassen, was für Patientinnen und Patienten am wichtigsten ist. Im Rahmen des zentralisierten europäischen Zulassungsverfahrens der EMA werden von Patientinnen und Patienten berichtete Ergebnisse und Messungen der Lebensqualität als wichtige Komponenten der strukturierten Nutzen-Risiko-Bewertung berücksichtigt.

4.1. Von Patientinnen und Patienten berichtete Ergebnisse (Patient Reported Outcome Measures, PROMs) erfassen Symptome, Funktionsstatus und gesundheitsbezogene Lebensqualität aus der Perspektive der Patientinnen und Patienten. Diese Parameter sind besonders wertvoll, wenn die Überlebensunterschiede zwischen den Behandlungen gering sind, wenn Nebenwirkungen (unerwünschte Arzneimittelwirkungen) die Alltagsfunktionen erheblich beeinträchtigen oder wenn das Ziel der Behandlung eher die Linderung als die Heilung ist.

4.2. Studien zu Patientenpräferenz (patient preferences) helfen dabei, Kompromisse zu quantifizieren, die Patientinnen und Patienten zwischen Wirksamkeit und Toxizität einzugehen bereit sind. Patientenpräferenzen sind wertvolle Informationen für regulatorische Entscheidungen, die Nutzen-Risiko-Bewertung der Regulierungsbehörden kann jedoch von den Präferenzen der Patientinnen und Patienten abweichen. Regulatorische Entscheidungen basieren auf der Bewertung für die Zielpopulation, d.h. darauf, ob das Nutzen-Risiko-Verhältnis innerhalb einer definierten Indikation für diese Gruppe von Patientinnen und Patienten positiv ist. Im Gegensatz dazu sind Behandlungsentscheidungen immer individuelle Entscheidungen von und für eine einzelne Person.  Wie einzelne Patientinnen und Patienten den Nutzen eines Arzneimittels bewerten, und wie ausgeprägt ihre Bereitschaft ist, Risiken einzugehen oder diese zu vermeiden, kann sehr unterschiedlich sein. Es ist deshalb wichtig, dass diese Spannweite der individuellen Unterschiede bei Zulassungsentscheidungen berücksichtigt werden.

Schlussfolgerung

Die Nutzen-Risiko-Bewertung für Krebstherapien ist ein dynamischer und komplexer wissenschaftlicher Prozess, der auf die Schwere der Erkrankung zugeschnitten ist. Sie erfordert solide Belege für eine klinisch bedeutsame Wirksamkeit und belastbare Daten über die Sicherheit, wobei die Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses unter Berücksichtigung der jeweiligen Krebsart und ihrer Prognose erfolgt. Mit dem Aufkommen komplexer Biologika und ATMPs ist die Sicherstellung der pharmazeutischen Qualität zu einem noch wichtigeren Bestandteil der Bewertung geworden. Die zunehmende Einbeziehung der Patientenperspektive und neuartiger Biomarker trägt zur weiteren Verbesserung und Präzisierung des Prozesses bei. Es bleibt das Ziel, Patientinnen und Patienten einen zeitnahen Zugang zu innovativen, lebensverändernden Behandlungen zu ermöglichen und dabei gleichzeitig deren Risiken durch einen transparenten und sich weiterentwickelnden Bewertungsprozess bestmöglich zu kontrollieren.