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Projekte der Forschungsgruppe Arzneimittelallergien, Nebenwirkungen an der Haut und spezielle Fragen der Arzneimittelsicherheit

Etablierung von Analysemethoden in der Spontanberichts-Datenbank zur Untersuchung regulatorisch
relevanter Pharmakovigilanz-Fragestellungen (UAW-Datenbank Analysen)

Projektleitung: Prof. Dr. Bernhardt Sachs, Prof. Dr. J. Stingl, Dr. Norbert Paeschke, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ; Mitarbeitende: Diana Dubrall

Kooperationspartner: Prof. Dr. Matthias Schmid, Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie (IMBIE)

Hintergrund:
Eine zentrale Aufgabe des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ist die Überwachung der Arzneimittelsicherheit. Ein wesentliches methodisches Element der behördlichen Arzneimittelsicherheit ist das Spontanberichtssystem.
Unter Spontanberichten versteht man Verdachtsfälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW; „Nebenwirkungen“), die durch Ärzte, Apotheker, Patienten oder andere Quellen bei breiter, alltäglicher Anwendung eines Arzneimittels spontan gemeldet werden.
Spontanberichte sind notwendig, da klinische Studien vor der Zulassung eines Arzneimittels nur eine begrenzte Anzahl selektierter Patienten einschließen. Seltene UAW und solche, die nur bei bestimmten vulnerablen Patienten oder erst nach längerer Anwendung auftreten, können darin nicht sicher erfasst werden. Auch können während des Lebenszyklus eines Arzneimittels neue UAW auftreten, z.B. wenn sich andere Anwendungsgebiete oder Komedikationen ergeben.
In Deutschland sind die Angehörigen der Heilberufe (u.a. Ärzte, Apotheker) nach ihrer jeweiligen Musterberufsordnung und pharmazeutische Unternehmer nach AMG § 63 verpflichtet, UAW-Verdachtsfälle an die zuständigen Behörden weiterzuleiten. Diese Spontanberichte werden in einem Datenbanksystem (seit 22.11.2017 der europäischen Nebenwirkungsdatenbank EudraVigilance) gespeichert und können computerbasiert analysiert werden.

Projektziele:
Ziel dieses Projektes ist es, Analysemethoden zu etablieren, die es ermöglichen, regulatorisch potenziell relevante Pharmakovigilanz-Fragestellungen über die Routinemöglichkeiten hinausgehend gezielt und wissenschaftlich fundiert zu untersuchen. Das übergeordnete regulatorische Ziel des Forschungsvorhabens ist der Transfer der Forschungsergebnisse in die regulatorisch tätigen Abteilungen des BfArM.
Vorab wird eine übergeordnete, allgemeine deskriptive Analyse aller Spontanberichte in der UAW-Datenbank des BfArM durchgeführt. Im Rahmen dieser Analyse soll u.a. bestimmt werden, wie viele Berichte insgesamt vorliegen, zu welchen Wirkstoffen und UAW am häufigsten berichtet wird und von wem (z. B. Ärzte, Apotheker, Patienten) die UAW-Berichte stammen.

Methodik:
Methodisch sollen Suchalgorithmen für die computerbasierte Datenbankabfrage generiert und die Ergebnisse einerseits biostatistisch und andererseits medizinisch-fachlich analysiert werden. Die Etablierung der Methodik soll beispielhaft an drei vordefinierten Fragestellungen erfolgen (Arzneimittel-induzierte Angioödeme, photosensitive Reaktionen, UAW möglicherweise im Zusammenhang mit genetischen Polymorphismen).
Aus medizinisch-fachlicher Perspektive sollen der ursächliche Zusammenhang und die Richtigkeit der Diagnose der UAW-Meldungen anhand akzeptierter internationaler/nationaler Kriterien bewertet werden. In Abhängigkeit von der Fallmenge wird ggf. eine repräsentative Stichprobe analysiert, um dann Schätzungen für die gesamte Fallmenge vornehmen zu können.
Bei den biostatistischen Analysen sollen u.a. Disproportionalitätsmaße (PRR, ROR), Chi-Quadrat-Tests, Bayesianische Methoden und Propensity Scores zum Einsatz kommen. Für die Untersuchung potenzieller Risikofaktoren (z.B. Komedikationen, Grunderkrankungen) sollen durch random sampling und/ oder matching Verfahren Vergleichsgruppen in der Nebenwirkungsdatenbank selbst generiert werden. Soweit belastbare Daten zur Anwendungshäufigkeit vorhanden sind, sollen diese den UAW-Meldungen zu dem entsprechenden Wirkstoff zur groben Orientierung gegenübergestellt werden.

Erste Ergebnisse:
Deskriptive Analyse der Spontanberichte in der UAW-Datenbank [1].

Die Anzahl der dem BfArM gemeldeten Spontanberichte ist im Analysenzeitraum 1978 (Beginn der Erfassung) bis 2016 kontinuierlich angestiegen. Auf der obersten, zusammenfassenden Hierarchie-Ebene lagen in der Datenbank am häufigsten UAW-Verdachtsfälle zu „Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems“ vor. Auf der Ebene der therapeutischen Untergruppen waren die häufigsten als verdächtigt gemeldeten Arzneimittel mit ihrer jeweils am häufigsten gemeldeten UAW:

  • Antithrombotika – Thrombozytopenie
  • Systemische Antibiotika – Durchfall
  • Dämpfend wirkende Psychopharmaka – Arzneimittelanhängigkeit

Differenzierende Auswertungen nach den Meldequellen "Arzt" und "Patient" ergaben, dass Patientinnen und Patienten häufiger subjektiv wahrgenommene UAW und Ärztinnen und Ärzte häufiger Befunde oder Diagnosen melden, die ärztliche Expertise voraussetzen.

Referenz:
[1] Dubrall D, Schmid M, Alešik E, Paeschke N, Stingl J, Sachs B. Häufige Nebenwirkungen und als ursächlich verdächtigte Arzneimittelgruppen: Deskriptive Analyse der Spontanberichte in der Nebenwirkungsdatenbank des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) von 1978 bis 2016. Dtsch Arztebl 2018; 115(23):393-400.

Förderung:
Eigenmittel des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte sowie des Instituts für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie (IMBIE) am Universitätsklinikum Bonn. Förderzeitraum: 2016-2019.

Pharmgen_Angioödem - Charakterisierung molekularer und äußerer Einflussfaktoren bei
Bradykinin-vermittelten Angioödemen am Beispiel durch ACE-Hemmer oder AT-Rezeptor-Antagonisten induzierter Angioödeme

Projektleitung Teil BfArM: Prof. Dr. Bernhardt Sachs; Mitarbeitende: Carina Mathey, Michael Steffens und weitere, BfArM

Projektleitung Teil Humangenetik: Prof. Dr. med. Markus Nöthen, Studienkoordination: Dr. Christiane Stieber, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Bonn

Hintergrund:
Das Auftreten eines Angioödems unter Anwendung von Arzneimitteln, die den Abbau von Bradykinin beeinflussen, wie z.B. ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB), ist ein bekanntes Risiko. Die Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern liegt Literaturangaben zufolge bei Europäern bei 0,1 bis 0,7 Prozent. Aufgrund der hohen Anwendungsprävalenz von ACE-Hemmern wird die Inzidenz von ACE-Hemmer-induzierten Angioödemen in Deutschland in der Literatur auf 20.000 bis 35.000 Fälle pro Jahr geschätzt. Da das Auftreten dieser Angioödeme von individuellen Eigenschaften der Patientinnen und Patienten abhängt und nicht vorhersehbar ist, setzt das gemeinsame Forschungsprojekt des BfArM mit dem Institut für Humangenetik der Universität Bonn nicht bei den Risiken des Arzneimittels, sondern bei den persönlichen Risikofaktoren der Patientinnen und Patienten an.

Projektziel:
Primäres Studienziel ist die Charakterisierung pharmakogenetischer Einflussfaktoren bei Bradykinin-vermittelten Angioödemen bei Patientinnen und Patienten mit durch ACE-Hemmer oder ARB induzierten Angioödemen. Die sekundären Studienziele umfassen die Untersuchung anamnestisch erhobener Daten, u.a. zu Grunderkrankungen, Begleitmedikation und Lebensstilfaktoren (z.B. Rauchen). Das übergeordnete Ziel ist dabei zu prüfen, ob Patientenpopulationen mit einem eindeutig höheren und regulatorisch adressierbaren Risiko identifiziert werden können, um geeignete Maßnahmen zur Risikominimierung einleiten zu können.
Zusätzlich sollen die erhobenen Daten in einer Datenbank (Angioödemregister) ohne Bezug zu Personendaten, zunächst begrenzt für 20 Jahre, aufgenommen werden.

Methoden:
Auf der genomischen Ebene sollen sowohl explorative als auch fokussierte Untersuchungen durchgeführt werden. Bei den explorativen Untersuchungen werden zunächst Array-basierte Charakterisierungen der häufigen DNA-Sequenzvarianten (sog. SNP-Arrays) und deren Auswertung in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) von durch ACE-Hemmer oder ARB induzierten Angioödemen im Vordergrund stehen. In späteren Untersuchungen sollen auch die selteneren DNA-Sequenzvarianten gezielt untersucht werden. Dazu ist die Durchführung von Exom (Gesamtheit der kodierenden Sequenzen)- oder Genom-Sequenzierungen geplant. Für die fokussierten Untersuchungen sind hochauflösende Analysen von pharmakogenetischen Kandidatengenen vorgesehen.
Für die Charakterisierung epigentischer Faktoren sind zunächst Untersuchungen des DNA-Methylierungsstatus und im Weiteren auch Untersuchungen anderer epigenetischer DNA-Modifikationen geplant.
Die sekundären Zielgrößen werden deskriptiv in den Fällen ausgewertet. Dazu werden in einem Fragebogen unter anderem folgende Aspekte erfasst:

  • familiäre Belastung in Bezug auf Angioödeme
  • Ko-Medikationen
  • Grund- und Begleiterkrankungen
  • basisepidemiologische Parameter
  • Raucherstatus
  • Assoziationsfaktoren (Operationen, Stress)
  • Angaben zu dem mutmaßlich auslösenden Arzneimittel

Referenzen:
Bulletin zur Arzneimittelsicherheit. Ausgabe 2. Juni 2017. „Arzneimittelinduzierte Angioödeme“ (Seite 13-23) und „Forschungsprojekt zu Arzneimittel-assoziierten Bradykinin-vermittelten Angioödemen“ (Seite 32-35)

Förderung:
Eigenmittel des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte sowie des Instituts für Humangenetik, Universitätsklinikum Bonn. Förderzeitraum: 2017-2021

KiDSafe - Verbesserung der Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit Arzneimitteln durch Erhöhung
der Arzneimitteltherapiesicherheit

BfArM (Konsortialpartner):
Sarah Leitzen, Prof. Dr. Bernhardt Sachs, Prof. Dr. Julia Stingl

Konsortialführung:
Kinder- und Jugendklinik Erlangen, PD Dr. rer. nat. Dr. med habil. Antje Neubert

Beteiligte Konsortialpartner:
Universitätsklinikum Erlangen, Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut (IKP Stuttgart), Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Universitätsklinikum Würzburg, Universitätsmedizin Mainz, Universitätsklinikum Leipzig, Universitätsklinikum Aachen, Universität Leipzig, BIPS Bremen, Techniker Krankenkasse, Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ), Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA)

Hintergrund:
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln wird oft nur an Erwachsenen getestet. Daher werden viele Arzneimittel bei Kindern „off-label“, also außerhalb ihres zugelassenen Anwendungsgebietes oder anderer Zulassungsbedingungen, eingesetzt. So zeigen internationale Studien, dass im stationären Bereich ca. 42-90% und im ambulanten Bereich 46-64% aller Kinder und Jugendlichen off-label behandelt werden. Dies kann mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW; „Nebenwirkungen“) verbunden sein, da der kindliche und jugendliche Organismus sich noch entwickelt und deshalb möglicherweise anders auf das Arzneimittel reagiert als dies bei Erwachsenen der Fall ist.

Projektziele:
Das Ziel von KiDSafe ist es, die Arzneimitteltherapie bei Kindern und Jugendlichen sicherer zu machen und das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern. Ziel des Forschungsprojektes am BfArM ist es, eine parallele, deskriptive Analyse der im Rahmen von KiDSafe gemeldeten Nebenwirkungen und der in der BfArM-Nebenwirkungsdatenbank vorhandenen Nebenwirkungsmeldungen, insbesondere unter Berücksichtigung von Off-Label-Anwendungen, Medikationsfehlern und eventuell berichteten Qualitätsdefekten, zu erstellen. Dies wird im Rahmen eines Promotionsprojektes verwirklicht.

Projektbeschreibung und Methodik:
Das KidSafe-Projekt ist eine strukturierte Qualitätssicherungsmaßnahme, die evidenzbasierte Informationen sowie spezifische Handlungsempfehlungen zur Anwendung von Arzneimitteln bei Kindern an ambulant und stationär tätige Ärzte, die Kinder und Jugendliche behandeln, sowie Apotheker, weitergibt. KiDSafe umfasst drei Module:
Modul 1: Nutzung eines webbasierten Arzneimittelinformationssystems mit Dosisdatenbank (PaedAMIS)
Modul 2: Teilnahme an pharmakologischen Qualitätszirkeln (PaedZirk)
Modul 3: Systematische Erfassung von UAW und Medikationsfehlern bei Kindern und Jugendlichen (PaedReport). Dieses Modul hat zwei Ziele:

  1. wichtige Signale aus KiDSafe für die Arzneimittelsicherheit v. a. bei der Off-Label-Anwendung in der Pädiatrie zu generieren
  2. aufgrund der Erfahrung in KiDSafe die Grundlage für ein optimiertes pädiatrisches Spontanerfassungssystem für UAW und Medikationsfehler zu legen, da eine kontinuierlich intensivierte Meldung bei der Off-Label-Anwendung die Sicherheit der Anwendung von Arzneimitteln bei Kindern erhöhen könnte

Das BfArM arbeitet im Modul 1 durch die Zusammenstellung regulatorischer Angaben zu zugelassenen Arzneimitteln. Weiterhin arbeitet das BfArM schwerpunktmäßig in dem Modul 3 und dort zu folgenden Forschungsaspekten:

  1. eine deskriptive Analyse der im Rahmen von KiDSafe gemeldeten Nebenwirkungen, insbesondere unter Berücksichtigung von Off-Label-Anwendungen, Medikationsfehlern und eventuell berichteten Qualitätsdefekten.
  2. eine parallele, deskriptive Analyse der in der BfArM-Nebenwirkungsdatenbank vorhandenen Nebenwirkungsmeldungen zu Kindern und Jugendlichen. Dabei sollen die Nebenwirkungsberichte u.a. in Bezug auf die betroffenen Altersgruppen, verdächtigte Arzneimittel und die berichteten Nebenwirkungen analysiert werden. Ein Fokus liegt hier auf Berichten, in denen eine Off-Label-Anwendung, ein Medikationsfehler sowie Hinweise auf Qualitätsmängel berichtet wurden.

Zusätzlich erfolgt eine systematische Analyse der in der medizinischen Fachliteratur berichteten Daten zu Nebenwirkungsmeldungen bei Kindern mit dem Fokus Off-Label-Use sowie ggf. speziellen weiteren Nebenwirkungen, die im Rahmen des Projektes in den Fokus rücken.

Diese Forschungsaspekte des KiDSafe-Projektes stehen in inhaltlich engem Bezug zu einem vom BfArM finanzierten Forschungsprojekt*, welches zum Ziel hat, die pharmazeutische Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit hitzesterilisierter Glukoselösungen, die auch bei Kindern und Jugendlichen verwendet werden, in Hinblick auf entstehende Glukoseabbauprodukte nach Dampfsterilisierung, zu untersuchen. Für beide Projekte soll eine deskriptive statistische Auswertung zu aufgetretenen Qualitätsmängeln bei Glukoselösungen in der nationalen und der europäischen Nebenwirkungsdatenbank erfolgen.

* Titel: Auswirkungen der Zugabe ausgewählter Medikamente zu hitzesterilisierten Glukoselösungen für die parenterale Verabreichung in Bezug auf Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

Förderung
Gefördertes Projekt des Innovationsausschusses zur Förderbekanntmachung „Neue Versorgungsformen“ des Gemeinsamen Bundesausschusses. Förderkennzeichen: 01NVF16021