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CHMP bestätigt Einschränkungen bei der Anwendung von linearen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln: Empfehlungen schließen die wissenschaftliche Bewertung zur Gadolinium-Ablagerung im Gehirn und anderen Geweben ab

Datum 31.07.2017
Wirkstoff Gadolinium

31.07.2017 - Gutachten des CHMP

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informiert darüber, dass die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) die Bewertung gadoliniumhaltiger Kontrastmittel abgeschlossen hat und bestätigt, dass die Anwendung einiger für MRT-Bildgebungen verwendeter linearer gadoliniumhaltiger Kontrastmittel eingeschränkt und die Zulassungen anderer linearer gadoliniumhaltiger Kontrastmittel ruhen sollen.

Die Empfehlungen des PRAC vom März 2017 (Artikel 31 Referral) und der anschließenden Re-evaluation im Juli (sog. Re-examination-Verfahren) wurden vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) im Juli bestätigt. Die Empfehlungen folgen der Bewertung zu Befunden zur Ablagerung von Gadolinium im Gehirn nach der Anwendung gadoliniumhaltiger Kontrastmittel.

Zurzeit gibt es keine Evidenz dafür, dass Gadolinium-Ablagerungen im Gehirn bei Patienten Schaden verursacht haben. Um aber Risiken vorzubeugen, die mit einer Ablagerung von Gadolinium im Gehirn assoziiert sein könnten, hat die EMA Einschränkungen für einige intravenöse lineare Kontrastmittel empfohlen.

Die intravenös anzuwendenden linearen Kontrastmittel Gadoxetsäure und Gadobensäure können weiterhin für Leberbildgebungen angewendet werden, da sie in die Leber aufgenommen werden und eine wichtige diagnostische Notwendigkeit abdecken. Außerdem kann Gadopentetsäure weiterhin intra-artikulär (in das Gelenk) verabreicht werden, da die eingesetzte Gadoliniumdosis hierbei sehr niedrig ist.

Für alle anderen intravenös anzuwendenden linearen Kontrastmittel (Gadodiamid, Gadopentetsäure und Gadoversetamid) sollen die Zulassungen in der EU ruhen.

Eine andere Klasse gadoliniumhaltiger Kontrastmittel, die sog. makrozyklischen Kontrastmittel (Gadobutrol, Gadotersäure und Gadoteridol), sind stabiler und haben eine geringere Neigung, Gadolinium freizusetzen als lineare Kontrastmittel. Sie können weiterhin in ihren jetzigen Indikationen angewendet werden, aber in der niedrigsten Dosierung, die für eine ausreichende Kontrastverstärkung notwendig ist und nur, wenn eine kontrastmittelfreie Bildgebung als nicht ausreichend erachtet wird.

Das Ruhen oder die Einschränkungen der Zulassungen der linearen Kontrastmittel können aufgehoben werden, wenn die betroffenen Zulassungsinhaber Daten für einen über den bisherigen Kenntnisstand hinaus gehenden Nutzen in einer bestimmten Patientengruppen vorlegen, der die Risiken der Ablagerung im Gehirn überwiegt oder wenn die Zulassungsinhaber ihre Arzneimittel so verändert haben, dass diese Gadolinium nicht mehr signifikant freisetzen oder in Geweben ablagern.

Die wissenschaftliche Bewertung der EMA zur Ablagerung im Gehirn und in anderen Geweben ist nun abgeschlossen. Die endgültigen Empfehlungen werden zur Europäischen Kommission gesendet, die einen endgültigen legal bindenden Durchführungsbeschluss verabschieden wird, der in allen EU-Mitgliedstaaten anwendbar ist.

ProduktStruktur (Anwendungsart)Empfehlung
Dotarem (Gadotersäure)makrozyklisch (i.v.)Erhalt der Zulassung
Artirem / Dotarem (Gadotersäure)makrozyklisch (intra-artikulär)Erhalt der Zulassung
Gadovist (Gadobutrol)makrozyklisch (i.v.)Erhalt der Zulassung
Prohance (Gadoteridol)makrozyklisch (i.v.) Erhalt der Zulassung
Primovist (Gadoxetsäure) linear (i.v.)Erhalt der Zulassung
Magnevist (Gadopentetsäure)linear (intra-artikulär)Erhalt der Zulassung
Magnevist (Gadopentetsäure)linear (i.v.)Ruhen der Zulassung
Omniscan (Gadodiamid)linear (i.v.) Ruhen der Zulassung
Optimark (Gadoversetamid)linear (i.v.)Ruhen der Zulassung
Multihance (Gadobensäure)linear (i.v.) Einschränkung auf Leberbildgebung

Informationen für Patienten:

  • Gadoliniumhaltige Kontrastmittel werden Patienten bei Bildgebungen verabreicht, um ein klares Bild des Körperinneren zu erhalten.
  • Es ist bekannt, dass nach einer Bildgebung mit diesen Kontrastmitteln geringe Mengen von Gadolinium im Gehirn verbleiben, wobei zurzeit kein Nachweis vorliegt, dass diese geringen Mengen einen Schaden verursachen.
  • Als Vorsichtsmaßnahme werden Ärzte einige intravenöse Kontrastmittel nicht mehr verwenden, während einige andere nur eingesetzt werden, wenn andere Kontrastmittel nicht geeignet sind (z.B. für Leberbildgebungen).
  • Gadoliniumhaltige Kontrastmittel sind für die Diagnose einer Vielzahl lebensbedrohlicher und einschränkender Erkrankungen essentiell.
  • Wenn Sie eine Bildgebung mit einem gadoliniumhaltigen Kontrastmittel zur Unterstützung Ihrer Behandlung benötigen, wird Ihr Arzt die geringste Dosis einsetzen, die für ein klares Bild notwendig ist.
  • Wenn Sie Fragen bezüglich Ihrer Bildgebung haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Informationen für Angehörige der Heilberufe:

  • Eine Ablagerung von Gadolinium im Gehirn wurde mittels Massenspektrometrie bestätigt und verursacht eine Erhöhung der Signalintensität im Gehirngewebe.
  • Stabilitätsdaten sowie in vitro und präklinische Studien zeigen, dass lineare gadoliniumhaltige Kontrastmittel das Gadolinium von den Ligandenmolekülen in höherem Maße freisetzen als makrozyklische Kontrastmittel.
  • Für die Gadoliniumablagerung im Gehirn wurden bisher keine schädlichen neurologischen Effekte, wie z.B. Störungen der Kognition oder Bewegung, nachgewiesen – unabhängig davon, welches gadoliniumhaltige Kontrastmittel zur Ablagerung führte.
  • Die Zulassungen für die intravenösen linearen Kontrastmittel Gadodiamid und Gadoversetamid sowie die intravenöse Formulierung des linearen Kontrastmittels Gadopentetsäure sollen in der EU ruhen.
  • Zwei intravenöse lineare Kontrastmittel – Gadoxetsäure und Gadobensäure – bleiben verfügbar, da diese von der Leber aufgenommen werden und für die Bildgebung schwach vaskularisierter hepatischer Läsionen eingesetzt werden können, insbesondere im delayed phase imaging, das mit anderen Kontrastmitteln nicht adäquat untersucht werden kann.
  • Intra-artikuläre Formulierungen des linearen Kontrastmittels Gadopentetsäure werden weiterhin verfügbar bleiben, da die für diese Bildgebung notwendige Gadoliniumdosis sehr niedrig ist.
  • Alle bewerteten makrozyklischen Kontrastmittel – Gadobutrol, Gadotersäure und Gadoteridol – werden ebenfalls verfügbar bleiben.
  • Ärzte sollten gadoliniumhaltige Kontrastmittel nur verwenden, wenn essentielle diagnostische Informationen mit einer kontrastmittelfreien Bildgebung nicht gewonnen werden können.
  • Ärzte sollten immer die niedrigste Dosis verwenden, die eine ausreichende Kontrastverstärkung für die Diagnose liefert.
  • Die Produktinformationen für die auf dem EU-Markt verbleibenden gadoliniumhaltigen Kontrastmittel werden entsprechend aktualisiert.
  • Die Angehörigen der Heilberufe in der EU werden weitere Informationen zum Bewertungsverfahren der EMA zu gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln erhalten.
10.04.2017 - Aktualisierung

Einige der Zulassungsinhaber, die von der Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) vom März 2017 betroffen sind, haben eine nochmalige Bewertung der vorliegenden Daten beantragt. Der PRAC wird nach Eingang der Begründungen für die Anträge eine erneute Bewertung starten, die voraussichtlich im Juli 2017 beendet sein wird.

14.03.2017 - Zwischenstand der Bewertung

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informiert über die Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) für vier lineare gadoliniumhaltige Kontrastmittel das Ruhen der Zulassungen anzuordnen, da es Hinweise darauf gibt, dass sich kleine Gadoliniummengen im Gehirn ablagern. Symptome oder Erkrankungen in Verbindung mit Ablagerung von Gadolinium im Gehirn wurden bisher nicht berichtet

Die betroffenen Wirkstoffe sind Gadobensäure, Gadodiamid, Gadopentetsäure und Gadoversetamid und werden bei den Patienten als intravenöse Injektionen angewendet, um die Bildgebung bei der Durchführung von Kernspintomografien (MRT) zu verbessern.

Die Bewertung des PRAC kam zu dem Ergebnis, dass überzeugende Hinweise für eine Akkumulation von Gadolinium im Gehirn vorliegen. Diese Hinweise stammen aus Studien, bei denen Gadolinium im Hirngewebe direkt gemessen worden ist und von MRT-Bildern, auf denen Bereiche mit erhöhter Signalintensität erkennbar sind, obwohl die letzte Injektion eines Gadolinium-Kontrastmittels viele Monate zurücklag.

Die von dieser Bewertung betroffenen Firmen haben das Recht, die Empfehlungen nochmals vom PRAC überprüfen zu lassen.

Die endgültigen Empfehlungen des PRAC werden dem Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA zur Stellungnahme vorgelegt. Weitere Informationen werden im Anschluss an das CHMP-Gutachten veröffentlicht.

Auch wenn keine Symptome oder Erkrankungen in Verbindung mit Ablagerung von Gadolinium im Gehirn berichtet wurden, wählte der PRAC einen vorsorglichen Ansatz, da zu beachten ist, dass die Daten zu Langzeiteffekten im Gehirn begrenzt sind. Ablagerungen von Gadolinium in anderen Organen und Geweben wurden mit seltenen Nebenwirkungen wie Hautplaques und nephrogener systemischer Fibrose bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Zusammenhang gebracht. Zusätzlich zeigten nicht-klinische Laborstudien, dass Gadolinium schädlich für das Gewebe sein kann.

Die Empfehlung zum Ruhen der Zulassung betreffen vier lineare Gadoliniumwirkstoffe. Lineare Wirkstoffe tendieren von ihrer Struktur eher dazu Gadolinium freizusetzen, das sich dann in Körpergeweben anreichern kann. Andere Wirkstoffe, bekannt als makrozyklische Wirkstoffe, sind stabiler und neigen wesentlich weniger zur Freisetzung von Gadolinium. Der PRAC empfiehlt, dass makrozyklische Wirkstoffe in der geringstmöglichen Dosis eingesetzt werden und nur, wenn eine kontrastmittelfreie Bildgebung als nicht ausreichend angesehen wird. Die Empfehlung beinhaltet auch, dass einige lineare Wirkstoffe verfügbar bleiben werden: Gadoxetsäure, ein linearer Wirkstoff, der bei niedriger Dosis für Leberdarstellungen eingesetzt wird, kann auf dem Markt verbleiben, da der Wirkstoff einen wichtigen diagnostischen Bedarf für Patienten mit wenigen Alternativen abdeckt. Außerdem soll eine Formulierung von Gadopentetsäure, die direkt in Gelenke injiziert wird, verfügbar bleiben, da ihre Gadoliniumkonzentration sehr niedrig ist - ca. 200mal niedriger als bei intravenös angewendeten Produkten. Beide Wirkstoffe sollen in der geringstmöglichen Dosis eingesetzt werden und nur, wenn eine kontrastmittelfreie Bildgebung als nicht ausreichend angesehen wird.

Für die Zulassungen, für die das Ruhen empfohlen wurde, kann dieses Ruhen wieder aufgehoben werden, wenn die betroffenen Firmen Daten liefern, die einen neuen Nutzen in einer identifizierten Patientengruppe zeigen, der die Risiken überwiegt oder die zeigen, dass ihr Produkt (modifiziert oder nicht) Gadolinium nicht signifikant aus dem Chelat-Komplex freisetzt (engl.: Dechelation) oder dieses nicht zu Ablagerungen in Geweben führt.

18.03.2016 - Start des Verfahrens

Das BfArM informiert über die Einleitung eines europäischen Risikobewertungsverfahrens zu gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln, die bei der Durchführung von Kernspintomografien (MRT) verwendet werden. Die Kernspintomografie, auch Magnetresonanztomografie (MRT) genannt, ist eine diagnostische Technik zur bildhaften Darstellung der inneren Organe und Gewebe mithilfe von Magnetfeldern und elektromagnetischen Wellen.

Die Substanzen werden vom Körper größtenteils über die Nieren ausgeschieden. Studienergebnisse weisen darauf hin, dass es zu Ablagerungen in bestimmten Geweben kommen kann, z.B. in der Leber, der Niere, der Muskulatur, der Haut oder im Knochengewebe. Neuere Untersuchungen berichten auch über Ablagerungen im Gehirn. Obwohl bislang keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Ablagerungen im Gehirn bekannt geworden sind, führt der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur dieses Verfahren zur weiteren Abklärung des Risikos von Ablagerungen im Gehirn und der Sicherheit dieser Arzneimittel insgesamt durch und wird Empfehlungen dazu erarbeiten.

Mehr über die Arzneimittel:
Gadoliniumhaltige Kontrastmittel werden als Kontrastverstärker bei der Magnetresonanztomographie (MRT) eingesetzt, um die Bildqualität zu verbessern.
Eine MRT ist eine Bildgebungsmethode, die auf magnetischen Feldern basiert, die von Wassermolekülen im Körper produziert werden. Nach der Injektion interagiert Gadolinium mit den Wassermolekülen. Als Ergebnis dieser Interaktion geben die Wassermoleküle ein stärkeres Signal, welches dazu führt, dass die Bildgebung verstärkt wird. Dieses Bewertungsverfahren umfasst die folgenden Substanzen: Gadobensäure, Gadobutrol, Gadodiamid, Gadopentetsäure, Gadotersäure, Gadoteridol, Gadoversetamid und Gadoxetsäure.
Die meisten gadoliniumhaltigen Kontrastmittel wurden in der Europäischen Union (EU) national zugelassen. Optimark (Gadoversetamid) ist das einzige gadoliniumhaltige Kontrastmittel, das im zentralen Zulassungsverfahren zugelassen ist.

Mehr zum Verfahren:
Das Bewertungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG wurde am 17. März 2016 auf Aufforderung der Europäischen Kommission eingeleitet.

Die Bewertung wurde vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) durchgeführt. Dieser Ausschuss ist für die Bewertung von Sicherheitsfragen zuständig und hat erstmalig Empfehlungen im März 2017 abgegeben.

Der PRAC führte auf Antrag von betroffenen Zulassungsinhabern eine erneute Bewertung (sog. Re-examination Verfahren) seiner ursprünglichen Empfehlung durch. Die finale PRAC-Empfehlung vom Juli 2017 wurde dem Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) vorgelegt, der für Humanarzneimittel zuständig ist und der das endgültige Gutachten der EMA ebenfalls im Juli 2017 beschlossen hat.

Die letzte Stufe des Bewertungsverfahrens wird ein für alle Mitgliedstaaten rechtlich bindender Beschluss der Europäischen Kommission sein.

Details zu dem Verfahren können unter folgendem Link bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) abgerufen werden:

Gadolinium-containing contrast agents