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Hydroxyethylstärke (HES)-haltige Arzneimittel: PRAC bestätigt seine Empfehlung, die Zulassungen in der EU ruhen zu lassen

Datum 22.05.2018
Wirkstoff Hydroxyethylstärke

22.05.2018 - Empfehlung des PRAC

Nachdem der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich Pharmakovigilanz (PRAC) von der Europäischen Kommission aufgefordert worden war, einige Aspekte in Bezug auf das Ruhen der Zulassungen HES-haltiger Arzneimittel zur Infusion zu prüfen, hat er seine Empfehlung zum Ruhen dieser Zulassungen in der EU bestätigt.

Im Januar 2018 hatte der PRAC das Ruhen der Zulassungen HES-haltiger Arzneimittel zur Infusion empfohlen, da diese weiterhin bei kritisch kranken Patienten und solchen mit Sepsis angewendet wurden, obwohl im Jahr 2013 Anwendungsbeschränkungen zur Reduzierung des Risikos von Nierenschädigungen und der Sterblichkeit bei solchen Patienten eingeführt worden waren.

Diese Empfehlung hatte die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren für Humanarzneimittel (CMDh) bestätigt und an die Europäische Kommission weitergeleitet. Im April 2018 hatte die Kommission den PRAC aufgefordert, zu prüfen, ob durch Ruhen dieser Zulassungen Behandlungsmöglichkeiten für bestimmte Indikationen fehlen könnten. Der PRAC war außerdem aufgefordert worden, die Durchführbarkeit und die wahrscheinliche Effektivität zusätzlicher Risikominimierungsmaßnahmen zu prüfen.

Nachdem der PRAC alle relevanten Daten im Hinblick auf diese Aspekte bewertet hat, hat er seine vorherige Empfehlung, die Zulassungen HES-haltiger Arzneimittel zur Infusion ruhen zu lassen, bestätigt. Die PRAC Empfehlung wird nun an die CMDh zur Erörterung während der Sitzung vom 28. bis 30. Mai 2018 zugesandt.

Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 14-17 May 2018

12.04.2018 - Stellungnahme des Ständigen Ausschusses für Humanarzneimittel

In seiner Sitzung am 09.04.2018 wurde der Ausschuss gebeten, im Rahmen des Verfahrens nach Artikel 107i der RL 2001/83/EG eine Stellungnahme zum Entwurf des Durchführungsbeschlusses der Kommission hinsichtlich der Zulassungen für Humanarzneimittel, die als Wirkstoff Hydroxyethlystärke (HES) als Lösungen zur Infusion enthalten, abzugeben.

Basierend auf Bedenken, die aus der Bewertung von Pharmakovigilanzdaten resultieren, hatte Schweden am 17. Oktober 2017 ein Verfahren gemäß Artikel 107i der RL 2001/83/EG für Arzneimittel, die Hydroxyethlystärke als Lösung zur Infusion enthalten, initiiert.

Am 24. Januar 2018 hat die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren für Humanarzneimittel (CMDh) unter Berücksichtigung der Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) vom 19. Januar 2018 hinsichtlich Hydroxethylstärke (HES)-haltiger Lösungen zur Infusion per Mehrheitsentscheid den Standpunkt angenommen, dass die Zulassungen der betroffenen Arzneimittel ruhen sollen. Dieser Standpunkt der CMDh wurde an die Europäische Kommission weitergeleitet.

Basierend auf dem CMDh-Standpunkt hat die Kommission am 27. Februar 2018 den Vorgang an den Ständigen Ausschuss für Humanarzneimittel weitergeleitet, um im Rahmen eines schriftlichen Verfahrens eine Stellungnahme hinsichtlich des Entscheidungsentwurfs zum Ruhen der betroffenen Zulassungen zu erhalten. Während des schriftlichen Verfahrens haben die Tschechische Republik, Frankreich und Spanien Bedenken hinsichtlich des Entscheidungsentwurfs angebracht und haben die Kommission aufgefordert, eine Sitzung des Ständigen Ausschusses für Humanarzneimittel einzuberufen. In Übereinstimmung mit Artikel 8(3) der Geschäftsordnung des Ständigen Ausschusses für Humanarzneimittel wurde das schriftliche Verfahren beendet und eine Plenarsitzung einberufen, um zu prüfen, ob wissenschaftliche oder technische Fragen vorhanden sind, die im Standpunkt der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) nicht adressiert worden sind.

Am 09. April 2018 hat die Kommission den Entwurf der Kommissionsentscheidung in der Plenarsitzung präsentiert.

Die tschechischen, französischen und spanischen Delegationen haben ihre wissenschaftlichen und rechtlichen Bedenken hinsichtlich der Grundlage des Entwurfs der Kommissionsentscheidung dargestellt.

Eine Reihe von Mitgliedsstaaten unterstützten den Entscheidungsentwurf der Kommission. Mehrere Mitglieder des Ständigen Ausschusses äußerten Bedenken hinsichtlich des Standpunktes der CMDh und der PRAC-Empfehlung. Einige waren der Auffassung, dass Fragen hinsichtlich des medizinischen Bedarfs und zu Möglichkeiten der Risikominimierungsmaßnahmen offen blieben.

Die vor der Sitzung vorgelegten schriftlichen Betrachtungen der Mitgliedstaaten und der Inhalt der Diskussion während der Sitzung ließ die Vorsitzende des Ständigen Ausschusses schlussfolgern, dass es neue Fragen wissenschaftlicher oder technischer Art gegeben hat, insbesondere in Bezug auf jeglichen medizinischen Bedarf von HES und zur Durchführbarkeit und wahrscheinlichen Effektivität der Risikominimierungsmaßnahmen, die noch nicht ausreichend im CMDh-Standpunkt und der PRAC-Empfehlung berücksichtigt wurden und die Grundlage für den Standpunkt waren.

Angesichts dieser neuen Fragen wurde vereinbart, dass die Kommission das Verfahren zur Entscheidungsfindung aussetzt und die CMDh-Position/PRAC-Empfehlung zur weiteren Erörterung zurück an die Agentur verweist.

Zusammenfassung der Sitzung vom 09.04.2018

26.01.2018 - Standpunkt der CMDh

Die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) bestätigt die Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA), die Zulassungen HES-haltiger Arzneimittel zur Infusion in Europa ruhen zu lassen. Diese Produkte werden als Plasma-Volumenersatzmittel nach akutem (plötzlichem) Blutverlust eingesetzt, sofern eine Behandlung mit Kristalloiden als nicht ausreichend angesehen wird.

Das Ruhen der Zulassungen soll erfolgen, da diese Arzneimittel trotz der in 2013 eingeführten Anwendungsbeschränkungen zur Reduzierung der Risiken von Nierenproblemen und tödlichen Verläufen weiterhin bei kritisch kranken Patienten und Patienten mit Sepsis (Blutvergiftung) angewendet werden.

Die Bewertung HES-haltiger Arzneimittel zur Infusion wurde vom PRAC durchgeführt, der die Ergebnisse von Studien zur Arzneimittelanwendung (sog. Drug Utilisation Studies) zusammen mit den derzeit verfügbaren Daten zum Nutzen und Risiko aus klinischen und nicht-interventionellen Studien sowie Rückmeldungen von Interessensvertretern und Experten bewertet hat. Der PRAC hat aus dieser Bewertung gefolgert, dass die in 2013 eingeführten Beschränkungen nicht ausreichend effektiv sind.

Der PRAC hat auch die Möglichkeit der Einführung zusätzlicher Maßnahmen zum Schutz der dem Risiko ausgesetzten Patienten untersucht, ist aber zu dem Schluss gekommen, dass solche Maßnahmen ineffektiv bzw. unzureichend wären.

Die CMDh hat nun der PRAC-Empfehlung zugestimmt, dass im Hinblick auf die schwerwiegenden Risiken, denen bestimmte Patienten ausgesetzt sind, die Zulassungen HES-haltiger Arzneimittel ruhen sollen. Alternative Behandlungsoptionen sind verfügbar.

Da die CMDh-Position per Mehrheitsentscheid angenommen wurde, wird die CMDh-Position nun zur Europäischen Kommission übersandt, die eine EU-weite rechtsverbindliche Entscheidung treffen wird.

Informationen für Patienten

  • HES-haltige Infusionslösungen sind Ersatzlösungen, die an Patienten verabreicht werden, die Blut nach einer Verletzung oder einer Operation verloren haben.
  • Die Zulassungen dieser Produkte sollen EU-weit ruhen, da Studien gezeigt haben, dass gewisse Patienten (zum Beispiel solche die kritisch krank sind oder eine Blutvergiftung haben) dem Risiko von Nierenproblemen und tödlichen Verläufen ausgesetzt sind. Es sind andere Behandlungsoptionen für die Therapie des Blutverlustes in der EU verfügbar.
  • Das Ruhen der Zulassungen soll nicht die Anwendung von HES in klinischen Prüfungen betreffen, in denen die Auswahl der Patienten streng kontrolliert ist. Mitgliedstaaten, in denen derzeit Studien mit HES-haltigen Infusionslösungen durchgeführt werden, mögen die Art der Durchführung dieser Studien mit Blick auf die Ergebnisse dieser Bewertung überprüfen.
  • Sollten Sie in eine klinische Studie mit HES-halten Arzneimitteln eingeschlossen sein und Fragen oder Bedenken hinsichtlich dieser Produkte haben, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, der Ihnen dieses Arzneimittel verabreicht.

Informationen für Angehörige der Heilberufe

  • Die Zulassungen für HES-haltige Lösungen zur Infusion sollen in der EU aufgrund des Risikos von Nierenschäden und tödlichen Verläufen bei bestimmten Patientenpopulationen, einschließlich kritisch kranker Patienten oder Patienten mit Sepsis, ruhen. Trotz Kontraindikationen, die 2013 eingeführt wurden, zeigen Studien zur Arzneimittelanwendung (sog. Drug Utilisation Srudies), dass HES-haltige Infusionslösungen weiterhin bei diesen Patienten angewendet werden.
  • Erfahrungen aus der klinischen Praxis deuten darauf hin, dass es schwierig ist eindeutig zwischen Patienten, die mit HES–haltigen Infusionslösungen behandelt werden können und denen, die nicht damit behandelt werden sollten zu unterscheiden. Darüber hinaus können einige Patienten während der Verabreichung des Produktes kritisch krank oder septisch werden.
  • Da es unwahrscheinlich ist, dass weitere Maßnahmen zur Minimierung der Risiken ausreichend wirksam sind, sollen die Zulassungen für HES-haltige Infusionslösungen ruhen, um die Gesundheit der Patienten zu schützen.
  • Alternative therapeutische Optionen sind für die routinemäßige klinische Praxis verfügbar und sollten entsprechend den relevanten klinischen Richtlinien ausgewählt werden.
  • Das Ruhen der Zulassung betrifft die Verwendung von HES-haltigen Lösungen zur Infusion in der klinischen Routine, wo festgestellt wurde, dass das Arzneimittel bei kontraindizierten Populationen verwendet wurde; das Ruhen soll nicht nicht für ihre Verwendung in klinischen Studien gelten, bei denen die Patientenauswahl streng kontrolliert wird. Mitgliedstaaten, in denen derzeit Studien mit HES-haltigen Infusionslösungen durchgeführt werden, mögen die Art der Durchführung dieser Studien mit Blick auf die Ergebnisse dieser Bewertung überprüfen.
  • Derzeit laufen mehrere klinische Studien mit HES-haltigen Infusionslösungen. Dazu gehören zwei Studien, die zuvor vom PRAC bei Patienten mit Trauma und bei elektiven Operationen angeordnet wurden, bei denen es sich um Populationen handelt, für die die Produkte derzeit indiziert sind.
  • Voraussetzung für eine Aufhebung des Ruhens der Zulassungen wäre, dass die Zulassungsinhaber verlässliche und überzeugende Evidenzen für ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis in einer klar definierten Population mit realisierbaren und wirksamen Maßnahmen vorlegen, um die Exposition von Patienten mit einem erhöhten Risiko für schwere Schäden angemessen zu minimieren.
  • Angehörige der Heilberufe werden schriftlich über das Ergebnis der Bewertung und das Ruhen der Zulassungen von HES-haltigen Infusionslösungen informiert.

12.01.2018 - Ruhen der Zulassung

Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) hat im Rahmen des im Oktober 2017 gestarteten Risikobewertungsverfahrens nach Artikel 107i der Richtlinie 2001/83 das Ruhen der Zulassungen HES-haltiger Arzneimittel zur Infusion in Europa empfohlen. Diese Produkte werden als Plasma-Volumenersatzmittel nach akutem (plötzlichen) Blutverlust eingesetzt, sofern eine Behandlung mit Kristalloiden als nicht ausreichend angesehen wird.
Die Bewertung wurde durch die Ergebnisse von zwei Studien zur Anwendung der Arzneimittel (Drug Utilisation Studies) ausgelöst, die darauf hinweisen, dass HES-haltige Lösungen trotz der in 2013 eingeführten Anwendungsbeschränkungen zur Reduzierung der Risiken von Nierenproblemen und tödlichen Verläufen immer noch bei kritisch kranken Patienten, solchen mit Sepsis (Blutvergiftung) und Nierenschäden, angewendet werden.

Im Jahr 2013 hatte der PRAC Anwendungsbeschränkungen für HES-haltige Lösungen empfohlen, u.a. dass diese Produkte nicht mehr bei kritisch kranken Patienten oder Patienten mit Sepsis (Blutvergiftung) einzusetzen sind, da in klinischen Studien ein erhöhtes Risiko von Nierenschädigungen und Sterblichkeit beobachtet wurde. Das Gremium forderte, weitere Studien zur Überprüfung der Einhaltung der Beschränkungen durchzuführen (sog. Drug Utilisation Studies).

Der PRAC hat die Ergebnisse der zwei Studien zur Arzneimittelanwendung (Drug Utilisation Studies) HES-haltiger Lösungen zur Infusion zusammen mit den aktuell verfügbaren Daten zum Nutzen und Risiko aus klinischen und nicht-interventionellen Studien sowie den Rückmeldungen von Interessensvertretern und Experten bewertet. Der PRAC hat daraus gefolgert, dass die in 2013 eingeführten Beschränkungen nicht ausreichend effektiv sind. Das Gremium hat die Möglichkeit der Einführung zusätzlicher Maßnahmen untersucht, ist aber zu dem Schluss gekommen, dass solche Maßnahmen ineffektiv bzw. unzureichend wären.

Im Hinblick auf die schwerwiegenden Risiken, denen bestimmte Patientengruppen ausgesetzt sind, hat der PRAC das Ruhen der Zulassungen HES-haltiger Arzneimittel empfohlen. Alternative Behandlungsoptionen sind verfügbar.

Die PRAC-Empfehlung wird nun der Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) für eine Erörterung während der Sitzung vom 22.–25. Januar 2018 zugesandt.

PRAC recommends suspending hydroxyethyl-starch solutions for infusion from the market

27.10.2017 - Einleitung des Verfahrens

Das BfArM informiert über die Einleitung eines europäischen Risikobewertungsverfahrens nach Art. 107i der RL 2001/83/EG für HES-haltige Arzneimittel.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat eine neue Bewertung von HES-haltigen Arzneimitteln gestartet. Diese Produkte werden eingesetzt zur Therapie der Hypovolämie (geringes Blutvolumen), hervorgerufen durch akuten (plötzlichen) Blutverlust, sofern eine alleinige Therapie mit alternativen Infusionslösungen, bekannt als „Kristalloide“, als nicht ausreichend angesehen wird. HES-haltige Arzneimittel werden als venöse Infusion (Tropf) gegeben und werden als Blutvolumenersatzmittel eingesetzt, um einen Schock nach akutem Blutverlust zu verhindern.

Die Bewertung wurde durch die Ergebnisse von zwei Studien zur Anwendung der Arzneimittel (Drug Utilisation Studies) ausgelöst, aus denen hervorgeht, dass HES-haltige Arzneimittel außerhalb des zugelassenen Einsatzes verwendet werden, auch bei schwerkranken Patienten und solchen mit Sepsis (Blutvergiftung) und Nierenschäden trotz der in 2013 eingeführten Anwendungsbeschränkungen zur Reduzierung der Risiken von Nierenproblemen und tödlichen Verläufen. Informationen zu den vorangegangenen in der EU eingeführten Beschränkungen findet sich hier:

Hydroxyethyl starch solutions for infusion

Die Studien zur Arzneimittelanwendung wurden im Jahr 2013 vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur als Auflage für die Zulassungen dieser Arzneimittel gefordert, um die Einhaltung der neuen Einschränkungen zu überprüfen.

Der PRAC wird die Ergebnisse dieser Studien, sowie alle anderen verfügbaren Daten und deren Einfluss auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis HES-haltiger Arzneimittel zur Infusion bewerten und eine EU-weite Empfehlung abgeben, ob die Zulassungen aufrechtzuerhalten sind, geändert werden müssen, ruhen müssen oder zurückgezogen werden müssen.

Die Agentur lädt alle am Gesundheitswesen Beteiligten (z.B. im Gesundheitswesen tätige Personen, Patientenorganisationen und die Allgemeinheit) ein, für dieses Verfahren relevante Daten einzureichen.

Mehr über die Arzneimittel
HES-haltige Arzneimittel zur Infusion werden als Volumenersatzmittel eingesetzt und gehören zur Arzneimittelklasse der Kolloide. Es gibt zwei Hauptarten von Arzneimitteln, die als Volumenersatzmittel eingesetzt werden: Kristalloide und Kolloide. Kolloide enthalten große Moleküle wie Stärke, wohingegen Kristalloide wie Salzlösungen oder Ringerlösung kleinere Moleküle enthalten.
In der EU sind HES-haltige Arzneimittel zur Infusion im Rahmen nationaler Verfahren zugelassen worden und sind in den Mitgliedsstaaten unter verschiedenen Arzneimittelbezeichnungen verfügbar.

Mehr über das Verfahren
Die Bewertung HES-haltiger Arzneimittel wurde am 17. Oktober 2017 auf Ersuchen der schwedischen Arzneimittelbehörde als Art. 107i Verfahren der RL 2001/83/EG initiiert.

Die Bewertung wird vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC), der für die Bewertung sicherheitsrelevanter Angelegenheiten für Humanarzneimittel verantwortlich ist, durchgeführt und dieser wird einen Empfehlungskatalog abgeben. Da HES-haltige Arzneimittel alle national zugelassen sind, wird der PRAC die Empfehlungen an die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) weiterleiten, die eine Position verabschieden wird. Die CMDh ist eine Institution, die alle EU-Mitgliedsstaaten einschließlich Island, Lichtenstein und Norwegen repräsentiert. Sie ist verantwortlich für die Sicherstellung einheitlicher Sicherheitsstandards für alle Arzneimittel, die im Rahmen nationaler Verfahren in Europa zugelassen sind.

Details zu dem Verfahren können unter folgendem Link bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) abgerufen werden:

EMA starts new review of hydroxyethyl-starch containing medicines