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Retinoide: Überprüfung der Effektivität der Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen sowie der Warnhinweise zu neuropsychiatrischen Erkrankungen

Datum 09.02.2018
Wirkstoff Acitretin, Adapalen, Alitretinoin, Bexaroten, Isotretinoin, Tazaroten, Tretinoin

09.02.2018 - Abschluss des Verfahrens im PRAC

Der PRAC empfiehlt die Aktualisierung der Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen während der Anwendung von Retinoiden.
Zusätzlich wurde ein Warnhinweis zu möglichen Risiken neuropsychiatrischer Erkrankungen für alle oral anzuwendenden Retinoide aufgenommen.


Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat die Bewertung retinoidhaltiger Arzneimittel abgeschlossen und empfohlen, die Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen zu aktualisieren und einen Warnhinweis zum möglichen Risiko neuropsychiatrischer Erkrankungen (z.B. Depression, Angst und Stimmungsschwankungen) in die Produktinformationen aufzunehmen.


Im Rahmen seiner Bewertung hat der PRAC die vorhandenen Daten einschließlich der publizierten Literatur und der Nebenwirkungsberichte nach der Zulassung bewertet. In einer Sitzung mit Interessensvertretern und einer nachfolgenden schriftlichen Anhörung wurde auch die Sichtweise von Patienten und Angehörigen der Gesundheitsberufe geäußert.


Schwangerschaftsverhütung


Der PRAC hat bestätigt, dass alle oral (über den Mund) einzunehmenden Retinoide schädigende Effekte auf das ungeborene Kind haben können und daher während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden dürfen. Die oral einzunehmenden Retinoide Acitretin, Alitretinoin und Isotretinoin dürfen außerdem nicht von Frauen im gebärfähigen Alter eingenommen werden, sofern die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms nicht eingehalten werden. Obwohl Schwangerschaftsverhütungsprogramme für diese Retinoide bereits in einigen Mitgliedsstaaten eingeführt wurden, hat der PRAC nun die Schwangerschaftsverhütungsprogramme aktualisiert und harmonisiert, um sicherzustellen, dass diese die Diskussion zwischen Arzt und Patientinnen über die Risiken dieser Arzneimittel optimal unterstützen und dass diese in der Praxis befolgt werden.


Im Einzelnen umfasst das neue Schwangerschaftsverhütungsprogramm eine Bewertung der Patientinnen hinsichtlich ihrer Gebärfähigkeit bzw. der Wahrscheinlichkeit schwanger zu werden, Forderungen hinsichtlich Schwangerschaftstests und der Notwendigkeit einer effektiven Verhütung vor, während und nach der Behandlung. Darüber hinaus sieht das neue Schwangerschaftsverhütungsprogramm vor, dass Patientinnen und Verordner ein Bestätigungsformular unterschreiben, um nachzuweisen, dass eine entsprechende Beratung durchgeführt wurde. Schulungsmaterial für Ärzte und eine Patientenkarte werden außerdem zur Verfügung gestellt.


Die pharmazeutischen Unternehmer, die Acitretin, Alitretinoin und Isotretinoin vermarkten, werden außerdem eine Studie und eine Untersuchung zur Bewertung der Effektivität der aktualisierten Maßnahmen durchführen, insbesondere, um die Implementierung des Schwangerschaftsverhütungsprogramms zu überprüfen.


Für die oralen Retinoide Bexaroten und Tretinoin wurde ein Schwangerschaftsverhütungsprogramm als nicht notwendig erachtet, da diese Arzneimittel, die zur Behandlung einiger Krebsarten angewendet werden, in einer ganz anderen Patientengruppe unter enger medizinischer Überwachung eingesetzt werden und die aktuellen Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung als angemessen angesehen werden.

Für topisch (auf der Haut) anzuwendende Retinoide haben die Daten gezeigt, dass die über die Haut in den Körper aufgenommene Wirkstoffmenge extrem gering ist und dass es daher unwahrscheinlich ist, dass diese Produkte Schaden beim ungeborenen Kind hervorrufen. Dennoch könnten ein übermäßiger Gebrauch oder Schädigungen der Haut möglicherweise die Aufnahme der Retinoide erhöhen. Der PRAC empfiehlt daher als Vorsichtsmaßnahme, dass topische Retinoide nicht in der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, eingesetzt werden dürfen.


Risiko neuropsychiatrischer Erkrankungen


Der PRAC hat außerdem die verfügbaren Daten zum möglichen Risiko neuropsychiatrischer Erkrankungen (z.B. Depression, Angst und Stimmungsschwankungen) durch Retinoide bewertet. Obwohl Warnhinweise zu diesem möglichen Risiko bereits in der Produktinformation einiger oral einzunehmender Retinoide enthalten sind, hat der Ausschuss den Umfang und die Art dieser Warnhinweise bewertet, um sicherzustellen, dass sie die verfügbare Datenlage widerspiegeln und dass sie einheitlich gelten.


Für oral anzuwendende Retinoide hat der PRAC Limitierungen der verfügbaren Daten festgestellt und berücksichtigt, dass nicht eindeutig nachgewiesen werden kann, ob das Risiko durch diese Arzneimittel hervorgerufen wurde. Der PRAC hat berücksichtigt, dass Patienten mit schweren Hauterkrankungen aufgrund der Art der Erkrankung möglicherweise gefährdeter sind neuropsychiatrische Erkrankungen zu entwickeln. Der PRAC empfiehlt deshalb, dass die Produktinformationen für alle oral einzunehmenden Retinoide einen Warnhinweis zu diesem Risiko enthalten sollen, einschließlich der Anzeichen und Symptome (z.B. Stimmungsschwankungen und Verhaltensänderungen), die den Patienten und ihren Familien bewusst sein sollten.


Obwohl die verfügbaren Daten für topische Retinoide extrem begrenzt sind, deuten diese darauf hin, dass diese Arzneimittel kein Risiko für psychiatrische Nebenwirkungen haben und es daher nicht erforderlich ist, zusätzliche Warnhinweise in die Produktinformationen aufzunehmen.

Die PRAC Empfehlung wird nun an den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) zur Annahme des Gutachtens der EMA weitergeleitet. Weitere Details einschließlich Hinweisen für Patienten und Angehörige der Gesundheitsberufe werden zum Zeitpunkt des CHMP-Gutachtens veröffentlicht.


Mehr über die Arzneimittel


Retinoide sind Vitamin-A-Derivate, die als Kapseln für die orale Einnahme oder als Creme und als Gele zur Anwendung auf der Haut verfügbar sind. Oral eingenommene Retinoide werden angewendet zur Behandlung verschiedener Formen der schwerwiegenden Akne, schwerwiegender Handekzeme, die nicht auf eine Behandlung mit Kortikosteroiden ansprechen, schwerwiegender Formen der Psoriasis und anderer Hauterkrankungen und bestimmter Krebsarten. Retinoide zur Anwendung auf der Haut werden angewendet zur Behandlung verschiedener Hauterkrankungen einschließlich milder bis moderater Akne.


Die folgenden Retinoide sind national in einer Vielzahl von EU-Mitgliedsstaaten zugelassen und sind in diese Bewertung eingeschlossen: Acitretin, Adapalen, Alitretinoin, Bexaroten, Isotretinoin, Tazaroten und Tretinoin. Alitretinoin ist zentral als Panretin zur Behandlung der Hautmanifestationen bei AIDS Patienten mit Kaposi Sarkom (einer Art von Hautkrebs) zugelassen. Bexaroten ist zentral als Targretin zur Behandlung von auf der Haut sichtbaren Anzeichen des kutanen T-Zell Lymphoms (CTCL, ein seltener Krebs des lymphatischen Gewebes) zugelassen.


Mehr über das Verfahren


Die Bewertung retinoidhaltiger Arzneimittel gemäß Artikel 31 der Direktive 2001/83/EG wurde am 08. Juli 2016 auf Ersuchen von Großbritannien initiiert.


Die Bewertung wurde vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) durchgeführt. Das Gremium ist verantwortlich für die Bewertung von Sicherheitsfragen bei Humanarzneimitteln und hat entsprechende Empfehlungen veröffentlicht.

Die Bewertung vom PRAC wird nun an den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) weitergeleitet, der für Humanarzneimittel betreffende Fragen verantwortlich ist. Der CHMP wird ein Gutachten (Opinion) verabschieden. Das letzte Stadium des Bewertungsverfahrens ist die Annahme eines für alle Mitgliedsstaaten rechtsverbindlichen Beschlusses der Europäischen Kommission.

14.07.2016 - Start des Verfahrens

Das BfArM informiert über die Einleitung eines europäischen Risikobewertungsverfahrens nach Art. 31 der RL 2001/83/EG zu den Retinoiden. Die Europäische Arzneimittelagentur EMA hat in ihrem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) auf Initiative des Vereinigten Königreichs (UK) ein Verfahren gestartet, um die bereits verfügbaren Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung und zur Verringerung des möglichen Risikos neuropsychiatrischer Erkrankungen wissenschaftlich neu zu bewerten.

Die zur Arzneimittelgruppe der Retinoide (Vitamin-A-Derivate) gehörenden Wirkstoffe Acitretin, Adapalen, Alitretinoin, Bexaroten, Isotretinoin, Tazaroten und Tretinoin werden oral eingenommen oder als Creme beziehungsweise Gel auf die Haut aufgetragen, um Hauterkrankungen einschließlich Akne, Psoriasis und schwerer Handekzeme zu behandeln. Einige Retinoide werden zur Behandlung bestimmter Krebsformen eingesetzt.

Bekannt ist, dass oral angewendete Retinoide das ungeborene Kind schädigen können. Deshalb dürfen sie nicht bei Schwangeren angewendet werden. Schwangerschaftsverhütungsprogramme (pregnancy prevention programme, PPP) sind EU-weit implementiert. Eine fruchtschädigende Wirkung retinoidhaltiger Cremes und Gels ist weniger gut belegt, aber die Anwendung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Obwohl die Schwangerschaftsverhütungsprogramme dazu beigetragen haben, die Anzahl der Schwangerschaften bei Frauen, die Retinoide oral anwenden, zu senken, treten immer noch Schwangerschaften während der Exposition mit diesen Vitamin-A-Derivaten auf. Eine Überprüfung der Effektivität des Schwangerschaftsverhütungsprogrammes (unter Auswertung von Daten nach der Zulassung und von publizierten Studien) ließ Fragen aufkommen, wie gut das Schwangerschaftsverhütungsprogramm in der Praxis eingehalten wird und ob es in den einzelnen EU-Mitgliedsstaaten in gleicher Weise befolgt wird. Außerdem sind angemessene Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung im Zusammenhang mit der Anwendung von Retinoiden auf der Haut zu eruieren.

Der PRAC wird die Maßnahmen zur Verringerung des Risikos für das Auftreten neuropsychiatrischer Erkrankungen wie Depressionen, Angst, psychotische Erkrankungen und suizidales Verhalten, zu denen in den Produktinformationen zum Teil bereits Warnhinweise aufgeführt sind, für oral und topisch anzuwendende Retinoide überprüfen.

Das europäische Risikobewertungsverfahren wird nach abschließender Bewertung im Ausschuss für Humanarzneimittel mit einem Durchführungsbeschluss der EU-Kommission an die Mitgliedsstaaten beendet und die Ergebnisse werden in Deutschland mit einem Stufenplanbescheid des BfArM an die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer umgesetzt werden.

Patienten, die während des laufenden Risikobewertungsverfahrens zu ihrem retinoidhaltigen Arzneimittel Fragen haben, sollten sich an ihren Arzt oder Apotheker wenden.


Details zu dem Verfahren können unter folgendem Link bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) abgerufen werden:

Retinoid-containing medicinal products