BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

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Sartane: Verunreinigungen der Wirkstoffe

Wirkstoffe: Valsartan | Candesartan | Irbesartan | Losartan | Olmesartan

03.01.2023 - Bescheid im Stufenplanverfahren

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat mit dem Bescheid vom 22.12.2022 das Ruhen einiger Zulassungen der Firma axcount aufgehoben.

14.09.2022 - Bescheid im Stufenplanverfahren

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat mit dem Bescheid vom 02.09.2022 das Ruhen einiger Zulassungen der Firma axcount aufgehoben.

08.07.2022 - Bescheide im Stufenplanverfahren

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat mit Bescheiden vom 21.02.2022 und 27.06.2022 das Ruhen der Zulassungen verlängert.

08.07.2021 - Erinnerung an die Notwendigkeit zur Einreichung von Änderungen

Die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und Dezentralen Verfahren – Human (CMDh) erinnert Zulassungsinhaber, die von dem Art-31-Referral betroffenen Arzneimittel zu Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (Sartane), die eine Tetrazolgruppe enthalten, die notwendigen Änderungen einzureichen, um die neue Kommissionsentscheidung (EMEA/H/A-31/1471 - EG-Entscheidung 19/02/2021) umzusetzen. Die neuen Bedingungen in den Zulassungen sollten durch eine Änderung des Typs IAIN C.I.11.a umgesetzt werden. Die Frist für die Umsetzung der Bedingung D (Einführung des Grenzwertes für NDMA und NDEA in der Produktspezifikation) war der 30. Juni 2021. Beide Änderungsanträge sollten vorrangig eingereicht werden, um regulatorische Maßnahmen der zuständigen nationalen Behörden zu vermeiden. Zulassungsinhaber sollten die vom CMDh bereitgestellten Leitlinien berücksichtigen. Das entsprechende Fragen und Antworten-Dokument wurde aktualisiert und ist unter "Advice from CMDh" veröffentlicht.

Es ist darauf hinzuweisen, dass die Bedingungen für alle Arzneimittel gelten, die in den Anwendungsbereich des Referrals fallen, unabhängig vom Vermarktungsstatus des Produkts. Es ist jedoch akzeptabel, dass eine Antwort auf Stufe 2 (Bedingung B) und eine Änderung zur Aufnahme von Grenzwerten für NDMA und NDEA in die Spezifikation des Fertigprodukts (Bedingung D) bei Arzneimitteln, die nicht vermarktet werden, unter Umständen nicht möglich ist, da möglicherweise keine Fertigproduktchargen für Bestätigungstests verfügbar sind. In diesen Fällen kann eine schriftliche Bestätigung vorgelegt werden, in der das Ergebnis der Bestätigungsprüfung der Stufe 2 und die erforderliche Änderung vor der Markteinführung des Produkts vorgelegt wird. Die Zustimmung zu den entsprechenden Änderungsanträgen ist vor dem Inverkehrbringen dann abzuwarten. Diese Bestätigungsmeldung sollte über einen Änderungsantrag des Typs IA C.I.11.a unter Angabe der Funktionsstruktur-Nummern 6396 (für Bedingung B) und 6398 (für Bedingung D) eingereicht werden. Im Abschnitt "Background and Scope" des Antragsformulars muss klar dargelegt werden, dass der Änderungsantrag eingereicht wird, um die Umsetzung der Bedingung(en) für die Zulassung zu verzögern.

19.03.2021 - aktuelle Umsetzung des neuen Durchführungsbeschlusses

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) setzt mit Bescheid vom 11. März 2021 den aktualisierten Durchführungsbeschluss der Europäischen Kommission C(2021)1309 vom 19. Februar 2021 zur Änderung des Beschlusses C(2019)2698 vom 02. April 2019 um. (vgl.: Community register)

Damit werden Änderungen, die sich durch die Bewertung von Nitrosaminverunreinigungen in Humanarzneimitteln im Rahmen des Verfahrens gemäß Artikel 5 Absatz 3 der Verordnung (EU) 726/2004 ergeben haben, umgesetzt. Das Gutachten des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) wird damit rechtsverbindlich.

Für Arzneimittel, bei denen der Zulassungsinhaber auf die Zulassung verzichtet hat, wurde ein Feststellungsbescheid versendet.

Parallelimporteure werden um Kenntnisnahme gebeten.

13.11.2020 - CHMP gleicht Empfehlungen für Sartane an die für andere Arzneimittel an

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die Empfehlungen zur Begrenzung von Nitrosaminverunreinigungen in sartanhaltigen Arzneimitteln an die jüngsten Empfehlungen angeglichen, die er für andere Arzneimittel herausgegeben hat.

Die wichtigste Änderung betrifft die Grenzwerte für Nitrosamine, die bisher für die Wirkstoffe galten, jetzt aber auf die Fertigprodukte (zum Beispiel Tabletten) übertragen werden. Diese auf international vereinbarten Standards (ICH M7(R1)) basierenden Grenzwerte sollen sicherstellen, dass das von Nitrosaminen ausgehende erhöhte Krebsrisiko bei einer Person, die das Arzneimittel lebenslang einnimmt, unter 1 zu 100.000 liegt.

Im Einklang mit früheren Empfehlungen sollten die Hersteller über geeignete Kontrollstrategien verfügen, um das Vorhandensein von Nitrosaminverunreinigungen so weit wie möglich zu vermeiden oder zu minimieren und, falls erforderlich, ihre Herstellungsverfahren zu verbessern. Die Hersteller sollten auch das Risiko für das Vorhandensein von Nitrosaminen in ihren Arzneimitteln bewerten und entsprechende Tests durchführen.

Nitrosamine werden als mutmaßliche Humankarzinogene (Substanzen, die Krebs verursachen könnten) eingestuft. In der überwiegenden Mehrzahl der sartanhaltigen Arzneimittel wurden diese Verunreinigungen entweder nicht gefunden oder waren nur in sehr geringen Mengen vorhanden.

Der CHMP gab ein erstes Gutachten zur Überprüfung der sartanhaltigen Arzneimittel im Januar 2019 ab. Der Ausschuss führte anschließend eine umfassendere Überprüfung durch und berücksichtigte dabei die Erfahrungen mit Sartanen und anderen Arzneimitteln, bei denen Nitrosamine nachgewiesen wurden. Die überarbeiteten Auflagen, die Hersteller für sartanhaltige Arzneimittel erfüllen müssen, sind in Einklang mit denen für andere Arzneimittelklassen, die im Juni 2020 herausgegeben wurden.

Die EMA wird weiterhin mit den nationalen Behörden und der Europäischen Kommission zusammenarbeiten, um sicherzustellen, dass die Hersteller alle notwendigen Maßnahmen ergreifen. Die EMA wird auch ihre enge Zusammenarbeit mit der Europäischen Direktion für die Qualität von Arzneimitteln und Gesundheitspflege EDQM und internationalen Partnerbehörden fortsetzen.

Mehr über die Arzneimittel

Die Überprüfung von Sartanen bezog sich auf Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan und Valsartan, die zu einer Arzneimittelklasse namens Sartane (auch bekannt als Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten) gehören.

Diese sartanhaltigen Arzneimittel weisen eine spezifische Ringstruktur (Tetrazol) auf, deren Synthese möglicherweise zur Bildung von Nitrosaminverunreinigungen führen könnte. Andere sartanhaltige Arzneimittel, die diesen Ring nicht aufweisen, wie Azilsartan, Eprosartan und Telmisartan, wurden nicht in diese Überprüfung einbezogen, werden jedoch von der umfassenden Überprüfung zu anderen Arzneimitteln abgedeckt.

Sartane werden zur Behandlung von Patienten mit Hypertonie (Bluthochdruck) und Patienten mit bestimmten Herz- oder Nierenerkrankungen eingesetzt. Sie wirken, indem sie die Wirkung von Angiotensin II blockieren, einem Hormon, das die Blutgefäße verengt und den Blutdruck ansteigen lässt.

Mehr über das Verfahren

Die Überprüfung von valsartanhaltigen Arzneimitteln wurde von der Europäischen Kommission am 5. Juli 2018 gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/ EG eingeleitet. Am 20. September 2018 wurde die Überprüfung auf Arzneimittel ausgedehnt, die Candesartan, Irbesartan, Losartan und Olmesartan enthalten.

Die Überprüfung wurde vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) durchgeführt, der für Fragen im Zusammenhang mit Humanarzneimitteln zuständig ist. Die Stellungnahme des CHMP wurde an die Europäische Kommission weitergeleitet, die zwischen dem 2. April und dem 17. April 2019 rechtsverbindliche Entscheidungen erließ, die in allen EU-Mitgliedstaaten gelten.

Die Empfehlungen aus dieser Überprüfung wurden nun aktualisiert und an die Empfehlungen aus dem Verfahren nach Artikel 5 (3) angepasst, das im Juni 2020 abgeschlossen wurde.

22.05.2020 - Bescheid im Stufenplanverfahren

Anordnung des Ruhens der Zulassung für einige sartanhaltige Arzneimittel bezüglich der Vermeidung nitrosaminhaltiger Verunreinigungen

Das BfArM hat nach Anhörung aller Zulassungsinhaber der Arzneimittel, für die die vorgesehenen risikominimierenden Maßnahmen noch nicht oder nicht vollständig umgesetzt wurden, das Ruhen weiterer Zulassungen bis zur vollständigen Umsetzung angeordnet.

06.05.2020 - Bescheid im Stufenplanverfahren

Anordnung des Ruhens der Zulassung für einige sartanhaltige Arzneimittel bezüglich der Vermeidung nitrosaminhaltiger Verunreinigungen

Das BfArM hat nach Anhörung aller Zulassungsinhaber der Arzneimittel, für die die vorgesehenen risikominimierenden Maßnahmen noch nicht oder nicht vollständig umgesetzt wurden, das Ruhen weiterer Zulassungen bis zur vollständigen Umsetzung angeordnet.

02.03.2020 - Bescheid im Stufenplanverfahren

Anordnung des Ruhens der Zulassung für einige sartanhaltige Arzneimittel bezüglich der Vermeidung nitrosaminhaltiger Verunreinigungen

Das BfArM hat nach Anhörung aller Zulassungsinhaber der Arzneimittel, für die die vorgesehenen risikominimierenden Maßnahmen noch nicht oder nicht vollständig umgesetzt wurden, das Ruhen der Zulassungen bis zur vollständigen Umsetzung angeordnet.

02.01.2020 - Anhörung im Stufenplanverfahren

Anhörung zu sartanhaltigen Arzneimitteln bezüglich der Vermeidung nitrosaminhaltiger Verunreinigungen

Das BfArM hat alle Zulassungsinhaber der Arzneimittel, für die die vorgesehenen risikominimierenden Maßnahmen noch nicht oder nicht vollständig umgesetzt wurden, angehört. Es ist beabsichtigt, diese Zulassungen bis zur vollständigen Umsetzung ruhen zu lassen.

29.04.2019 - Aktualisierung

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) unternimmt weiterhin Anstrengungen, um Verunreinigungen in Arzneimitteln zu verhindern.

Nach dem europäischen Risikobewertungsverfahren, das zu strengen rechtsverbindlichen Grenzwerten für Nitrosaminverunreinigungen in sartanhaltigen Blutdruckmitteln geführt hat, unternimmt die EMA weitere Maßnahmen, um sicherzustellen, dass die Hersteller geeignete Vorkehrungen treffen, um Verunreinigungen zu vermeiden oder unter zulässigen Grenzwerten zu halten.

Basierend auf den Erfahrungen aus der europäischen Überprüfung von sartanhaltigen Arzneimitteln initiiert die EMA eine Untersuchung mit Experten des gesamten EU-Regulierungsnetzwerkes, darunter nationale Behörden, das Europäische Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) und die Europäische Kommission, um zu prüfen, wie derartige Vorfälle in Zukunft verhindert werden können. Es soll auch untersucht werden, ob verbesserte Managementstrategien erforderlich sind.

Die EMA wird die Ergebnisse der Untersuchung zu gegebener Zeit veröffentlichen, einschließlich Informationen über etwaige zusätzlich erforderliche Maßnahmen.

Im Rahmen einer verstärkten Überwachung der Produktion fordern EMA und die nationalen Behörden vorsorglich, dass Unternehmen, die bestimmte Ausgangsstoffe zur Herstellung des Diabetesmedikaments Pioglitazon verwenden, ihre Produkte auf ihre Qualität testen und Prozesse überprüfen, um das Vorhandensein von Nitrosaminverunreinigungen, insbesondere Nitrosodimethylamin (NDMA), auszuschließen.

Diese Aufforderung erfolgt nach dem Nachweis niedriger NDMA-Werte in einigen wenigen Pioglitazon-Chargen, die von Hetero Labs in Indien hergestellt wurden und sich innerhalb der strengen Grenzwerte befanden. Diese Grenzwerte für NDMA wurden während des Risikobewertungsverfahrens zu sartanhaltigen Arzneimitteln festgelegt und stellen kein Risiko für die Patientinnen und Patienten dar.

Nitrosamine werden als wahrscheinliche menschliche Karzinogene (d.h. Stoffe, die Krebs verursachen können) eingestuft. Sie sind in Lebensmitteln und Wasser enthalten und die meisten Menschen sind ihnen täglich in kleinen Mengen ausgesetzt. Ihr Vorhandensein in Arzneimitteln ist jedoch weitgehend vermeidbar, weshalb das relativ geringe Risiko, das sie für die Patientinnen und Patienten darstellen, jedoch inakzeptabel ist.

Nitrosamine wurden erstmals im Juni 2018 in sartanhaltigen Arzneimitteln nachgewiesen. Die Behörden in der EU haben rasch gehandelt: Betroffene Chargen wurden aus den Apotheken zurückgerufen, Patienten und Fachkreise wurden angemessen über alternative Behandlungsmethoden beraten und Arzneimittel aus der gesamten EU wurden zusätzlichen Tests unterzogen, um sicherzustellen, dass sie keine inakzeptablen Risiken für die Patientinnen und Patienten darstellen.

Die EMA wird weiterhin eng mit nationalen Behörden und internationalen Partnern zusammenarbeiten, um sicherzustellen, dass die Arzneimittelhersteller geeignete Maßnahmen gegen Nitrosaminverunreinigungen ergreifen.

18.04.2019 - Umsetzung des Durchführungsbeschlusses

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) setzt mit Bescheid vom 11. April 2019 den entsprechenden Durchführungsbeschluss der Europäischen Kommission C(2019)2698 final vom 02.04.2019 (vgl. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/ho26820.htm#EndOfPage) um. Damit wird das europäische Risikobewertungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG zu „Angiotensin-II-rezeptor Antagonisten (Sartane), die eine Tetrazol-Gruppe enthalten“ (EMEA/H/A -31/1471) abgeschlossen. Das Gutachten des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur wird damit rechtsverbindlich.

Weitere Vorgaben zum Verfahren finden sich in der Pressemitteilung der Koordinierungsgruppe, CMDh, vom März 2019:

http://www.hma.eu/249.html

Für Arzneimittel, bei denen der Zulassungsinhaber auf die Zulassung verzichtet hatte, wurde ein Feststellungsbescheid versendet.

01.02.2019 - Gutachten des CHMP

Sartanhaltige Arzneimittel: Pharmazeutische Unternehmen sollen Herstellungsverfahren überprüfen, um das Auftreten von nitrosaminhaltigen Verunreinigungen zu vermeiden.

Pharmazeutische Unternehmer, die sartanhaltige Blutdruckmittel (auch bekannt als Angiotensin-II-Rezeptorblocker) herstellen, müssen ihre Herstellungsverfahren überprüfen, um sicherzustellen, dass nitrosaminhaltige Verunreinigungen vermieden werden.

Den pharmazeutischen Unternehmen wird eine Übergangsfrist eingeräumt, um alle notwendigen Änderungen vorzunehmen. Während dieser Phase gelten zunächst strikte, vorübergehende Grenzwerte für diese Verunreinigungen. Nach Ablauf dieser Frist müssen die Unternehmen nachweisen, dass ihre sartanhaltigen Arzneimittel keine messbaren Verunreinigungen mehr aufweisen, bevor sie in der EU verwendet werden dürfen.

Diese Empfehlungen folgen einem von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) durchgeführten Risikobewertungsverfahren zu N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und N-Nitrosodiethylamin (NDEA), die als wahrscheinliche menschliche Karzinogene (Substanzen, die Krebs verursachen könnten) eingestuft und in einigen sartanhaltigen Arzneimitteln nachgewiesen wurden.

Für die überwiegende Mehrheit der sartanhaltigen Arzneimittel waren diese Verunreinigungen entweder nicht nachweisbar oder nur in sehr niedrigeren Mengen vorhanden.

Im Risikobewertungsverfahren wurde eine konservative Einschätzung zum möglichen Krebsrisiko zugrunde gelegt und kam zu folgendem Schluss: Wenn 100.000 Patienten NDMA verunreinigtes Valsartan von Zhejiang Huahai (Herstellungsstätte, bei der die höchsten Mengen an Verunreinigungen gefunden wurden) jeden Tag für 6 Jahre in der höchsten Dosis eingenommen hätten, könnte dies 22 zusätzliche Krebsfälle über die Lebenszeit dieser 100.000 Patienten bewirken. Das Vorkommen von NDEA in diesen Arzneimitteln könnte zu 8 zusätzlichen Krebsfällen bei 100.000 Patienten führen, wenn sie das Medikament mit der höchsten täglichen Dosis über 4 Jahre eingenommen hätten (die Dauer von 6 und 4 Jahren bezieht sich auf die Zeit, in der NDMA und NDEA vermutlich in Valsartan von Zhejiang Huahai vorhanden war).

Die Schätzungen wurden aus Tierversuchen extrapoliert, sie sind - verglichen mit dem Lebenszeitrisiko in der EU an Krebs zu erkranken (eine von zwei Personen in der Bevölkerung) - als sehr niedrig einzustufen.

Wie es zu Verunreinigungen in den Sartanen kam

Vor Juni 2018 gehörten NDMA und NDEA nicht zu den Verunreinigungen, die in sartanhaltigen Arzneimitteln identifiziert wurden; sie konnten daher nicht durch Routinetests nachgewiesen werden.

Inzwischen ist bekannt, dass sich diese Verunreinigungen bei der Herstellung von Sartanen mit einer bestimmten Ringstruktur (Tetrazolring) unter bestimmten Bedingungen und bei Verwendung bestimmter Lösungsmittel, Reagenzien und anderer Ausgangsstoffe bilden können. Darüber hinaus ist es möglich, dass in einigen Sartanen Verunreinigungen vorhanden waren, weil die Hersteller versehentlich kontaminierte Geräte oder Reagenzien im Herstellungsprozess eingesetzt hatten.

Die pharmazeutischen Unternehmer müssen nun alle Maßnahmen ergreifen, um das Vorhandensein dieser Verunreinigungen zu vermeiden, und ihre Arzneimittel strengen Kontrollen unterziehen.

Kontrollen während und nach einer zweijährigen Übergangszeit

Während das längerfristige Ziel darin besteht, keine messbaren Mengen an Nitrosaminverunreinigungen in Sartanen zu haben, wurden für die Übergangszeit für NDMA und NDEA vorläufige Grenzwerte gemäß aktueller internationaler Richtlinien festgelegt (International Council for Harmonisation of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guidance: M7(R1)).

Arzneimittel, die entweder Verunreinigungen oberhalb dieser Grenzwerte enthalten oder Arzneimittel, die beide Nitrosamine – unabhängig von der Menge - enthalten, werden in der EU nicht mehr verkehrsfähig sein. Die Grenzwerte basieren auf maximalen Tagesdosen, die aus Tierversuchen abgeleitet wurden: 96,0 Nanogramm für NDMA und 26,5 Nanogramm für NDEA. Teilt man diese Menge durch die maximale Tagesdosis für jeden Wirkstoff, ergibt sich der Grenzwert in Teilen pro Million (siehe Tabelle 1).

Die Übergangszeit von zwei Jahren wird es den pharmazeutischen Unternehmen ermöglichen, die notwendigen Änderungen in ihren Herstellungsverfahren vorzunehmen und Testverfahren einzuführen, die in der Lage sind, kleinste Mengen dieser Verunreinigungen festzustellen.

Nach der Übergangsphase müssen pharmazeutische Unternehmer das Vorhandensein von noch niedrigeren NDEA- oder NDMA-Werten in ihren Arzneimitteln (< 0,03 ppm) ausschließen.

Tabelle 1: Vorübergehende Grenzwerte für NDMA- und NDEA-Verunreinigungen

NDMANDEA
Wirkstoff (Maximale Tagesdosis)maximale tägliche Aufnahme (ng)Grenzwert (ppm)maximale tägliche Aufnahme (ng)Grenzwert (ppm)
Candesartan (32 mg)96.03.00026.50.820
Irbesartan (300 mg)96.00.32026.50.088
Losartan (150 mg)96.00.64026.50.177
Olmesartan (40 mg)96.02.40026.50.663
Valsartan (320 mg)96.00.30026.50.082

Die Untersuchung wird fortgesetzt

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und die nationalen Behörden werden das Vorhandensein von nitrosaminhaltigen Verunreinigungen in Arzneimitteln, einschließlich anderer Verunreinigungen wie N-Nitrosoethylisopropylamin (EIPNA), N-Nitrosodiisopropylamin (DIPNA) und N-Nitroso-N-methylamino-Buttersäure (NMBA), weiter untersuchen.

Die zuständigen Behörden in der EU werden auch die Lehren aus dieser Überprüfung ziehen, um die Art und Weise, wie Verunreinigungen in Arzneimitteln identifiziert und prozessiert werden, zu verbessern.

Die Empfehlungen der EMA für NDMA und NDEA werden nun an die Europäische Kommission zur rechtsverbindlichen Entscheidung weitergeleitet. Ein Bewertungsbericht mit weiteren Details zur Überprüfung wird in Kürze auf der Webseite der EMA veröffentlicht.

Informationen für Patienten

  • Es besteht ein sehr geringes Risiko, dass nitrosaminhaltige Verunreinigungen in der Menge, wie sie bisher in einigen sartanhaltigen Arzneimitteln enthalten waren, beim Menschen Krebs verursachen können.
  • Seitdem diese Verunreinigungen zum ersten Mal in einigen sartanhaltigen Arzneimitteln festgestellt wurden, arbeiten die Zulassungsbehörden in der EU daran, die Gesundheit der Patientinnen und Patienten zu schützen. Nach den Tests wurden einige Medikamente aus den Apotheken zurückgerufen und werden in der EU nicht mehr verwendet.
  • Die EMA ergreift nun weitere Maßnahmen, um zu verhindern, dass diese Verunreinigungen in zukünftigen Chargen von sartanhaltigen Arzneimitteln enthalten sind.
  • Es gibt ein strenges Kontrollverfahren, um sicherzustellen, dass sartanhaltige Arzneimittel hinreichend sicher sind.
  • Patientinnen und Patienten, die valsartanhaltige Arzneimittel einnehmen, werden ausdrücklich darum gebeten, das Arzneimittel nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt abzusetzen, da das gesundheitliche Risiko eines Absetzens um ein Vielfaches höher liegt als das Risiko durch eine mögliche Verunreinigung.
  • Wenn Sie Fragen zu Ihrem aktuellen Arzneimittel oder zu einem Medikament haben, das Sie in der Vergangenheit eingenommen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker. Sie können sich auch an Ihre nationale Arzneimittelbehörde wenden.

Informationen für Angehörige der Gesundheitsberufe

  • Nitrosamine sind starke Karzinogene bei Tieren und gelten als wahrscheinliche Karzinogene beim Menschen.
  • Diese Verunreinigungen können sich bei der Herstellung von Sartanen, die einen Tetrazolring enthalten, bei Vorliegen bestimmter Reaktionsbedingungen oder bei der Verwendung verunreinigter Materialien bilden.
  • Für NDMA ist der entscheidende Schritt die Verwendung von Dimethylamin (DMA) in der Synthese, das die Verunreinigung in Gegenwart von Nitriten bildet, meist unter sauren Bedingungen. Ein ähnlicher Syntheseschritt - mit Diethylamin (DEA) - führt zur Entstehung von NDEA.
  • Es existiert ein strenges Kontrollverfahren, um sicherzustellen, dass sartanhaltige Medikamente hinreichend sicher sind.
  • Sollten weitere Rückrufe oder andere Maßnahmen erforderlich sein, werden die nationalen Behörden Sie darüber informieren, welche Maßnahmen zu ergreifen sind.
  • Die Hersteller müssen nun ihre Herstellungsverfahren überprüfen, um die Entstehung von Nitrosaminen zu vermeiden.

Mehr über die Arzneimittel

Das Risikobewertungsverfahren schloss Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan und Valsartan ein, die zu einer Klasse von Arzneimitteln namens Sartane (auch bekannt als Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) gehören.

Diese sartanhaltigen Arzneimittel haben eine spezifische Ringstruktur (Tetrazol), deren Synthese möglicherweise zur Bildung von Nitrosaminverunreinigungen führen könnte. Andere Medikamente der gleichen Klasse, die diesen Ring nicht haben, wie Azilsartan, Eprosartan und Telmisartan, wurden in die Überprüfung nicht einbezogen.

Diese Medikamente werden zur Behandlung von Patienten mit Bluthochdruck sowie von Patienten mit bestimmten Herz- oder Nierenerkrankungen eingesetzt. Sie wirken, indem sie die Wirkung von Angiotensin II blockieren, einem Hormon, das die Blutgefäße verengt und den Blutdruck erhöht.

Mehr über das Verfahren

Die Überprüfung von valsartanhaltigen Arzneimitteln wurde von der Europäischen Kommission am 5. Juli 2018 gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet. Am 20. September 2018 wurde die Überprüfung auf Arzneimittel ausgedehnt, die Candesartan, Irbesartan, Losartan und Olmesartan enthalten.

Die Überprüfung wurde vom Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (CHMP) durchgeführt, der für Fragen zu Humanarzneimitteln zuständig ist und das Gutachten erstellt hat. Das Gutachten des CHMP wird nun an die Europäische Kommission weitergeleitet, die einen endgültigen Durchführungsbeschluss erlassen wird, der in allen EU-Mitgliedstaaten rechtsverbindlich ist.

21.09.2018 - Ausweitung des Verfahrens auf weitere Sartane

Im Rahmen des laufenden Risikobewertungsverfahrens werden Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Valsartan und weiteren Sartanen auf NDMA- bzw. NDEA-Verunreinigungen von einer unabhängigen amtlichen Arzneimitteluntersuchungsstelle (Official Medicines Control Laboratory (OMCL)) untersucht. Dieses OMCL hat die Verunreinigung NDEA in geringen Mengen in einem weiteren Sartan (Losartan) gefunden. Der in diesem Arzneimittel verwendete Wirkstoff Losartan wurde von der indischen Firma Hetero Labs hergestellt. Die betroffenen Arzneimittel wurden seitens des pharmazeutischen Unternehmers in Quarantäne genommen und werden somit nicht mehr in den Markt ausgeliefert.

17.07.2018 - Start des Verfahrens

Europäische Überprüfung valsartanhaltiger Arzneimittel, nachdem Verunreinigungen im Wirkstoff nachgewiesen wurden. Die Bewertung der möglichen Auswirkungen auf die Patienten hat Priorität.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat ein Risikobewertungsverfahren zu valsartanhaltigen Arzneimitteln eingeleitet, nachdem Verunreinigungen des von Zhejiang Huahai Pharmaceuticals hergestellten Valsartan-Wirkstoffs entdeckt wurden.

Die Verunreinigung - N-Nitrosodimethylamin (NDMA) - wird als wahrscheinliches menschliches Karzinogen eingestuft, das aufgrund von Ergebnissen aus Labortests bei längerem Gebrauch Krebs verursachen kann.

In den letzten zwei Wochen haben die nationalen Arzneimittelbehörden valsartanhaltige Arzneimittel zurückgerufen, die Wirkstoff von Zhejiang Huahai Pharmaceuticals enthalten; diese sollten in der gesamten EU jetzt nicht mehr in Apotheken erhältlich sein.

Zwar ist eine weitere Bewertung erforderlich, doch besteht bei dieser Verunreinigung kein unmittelbares Risiko. Patienten, die Valsartan einnehmen, wird empfohlen, ihre Behandlung nicht abzubrechen, es sei denn, sie wurden von ihrem Apotheker oder Arzt dazu aufgefordert. Angehörige der Gesundheitsberufe sollten den spezifischen Ratschlägen der nationalen Arzneimittelbehörden in ihrem Land folgen.

Es ist immer noch zu früh, um Informationen über das langfristige Risiko zu liefern, das NDMA für Patienten darstellt. Die EMA hat diesem Aspekt der Überprüfung Priorität eingeräumt und wird die Öffentlichkeit informieren, sobald neue Informationen verfügbar sind.

Die EMA wird Toxikologieexperten konsultieren, um die Auswirkungen, die NDMA auf den menschlichen Körper haben kann, besser zu verstehen. Im Rahmen der Überprüfung soll auch festgestellt werden, wie lange und in welcher Höhe Patienten NDMA ausgesetzt gewesen sein könnten.

NDMA ist eine unerwartete Verunreinigung, die durch Routinetests von Zhejiang Huahai Pharmaceuticals nicht erkannt wurde. Die EMA sammelt nun Einzelheiten über die Herstellungsprozesse des Unternehmens, nachdem im Jahr 2012 Änderungen eingeführt wurden, von denen angenommen wird, dass sie zur Bildung von NDMA als Nebenprodukt geführt haben.

Die EMA arbeitet auch eng mit den nationalen Behörden zusammen, um zu prüfen, ob andere Arzneimittel, die Valsartan enthalten (außer denjenigen, die zurückgerufen werden), ebenfalls die gleiche Verunreinigung enthalten könnten.

Weitere Informationen über die Überprüfung von Valsartan, einschließlich der an die Unternehmen gerichteten Fragen, finden Sie auf der Website der EMA.

Mehr über die Wirkstoffe

Sartane (hierzu zählen u.a. Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan und Valsartan) sind sogenannte Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, die zur Behandlung einer arteriellen Hypertonie (Bluthochdruck) eingesetzt werden oder bei einer Herzinsuffizienz (Herzschwäche), nach einem kürzlich aufgetretenen Herzinfarkt oder auch bei Patienten, die Nierenerkrankungen und zusätzlich eine Hypertonie und einen Typ-2-Diabetes mellitus haben. Sie sind allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen erhältlich.

Mehr über das Verfahren

Aufgrund der Überprüfung von valsartanhaltigen Arzneimitteln hinsichtlich NDMA, das in dem Wirkstoff von Zhejiang Huahai Pharmaceuticals gefunden wurde, wurde von der Europäischen Kommission am 5. Juli 2018 nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet.

Die Überprüfung wird vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) durchgeführt, der für Fragen im Zusammenhang mit Humanarzneimitteln zuständig ist und die Stellungnahme der EMA abgeben wird. Die CHMP-Stellungnahme wird dann an die Europäische Kommission weitergeleitet, die eine für alle EU-Mitgliedsstaaten rechtsverbindliche Entscheidung verabschieden wird.

Der CHMP hat aufgrund der Analyseergebnisse des OMCL entschieden, das Risikobewertungsverfahren (nach Art. 31 der Richtlinie 2001/83/EG) auf weitere Sartane auszudehnen. Betroffen sind die Wirkstoffe Losartan, Irbesartan, Candesartan cilexitil und Olmesartan medoxomil.

Wie Valsartan haben die o.g. Sartane ein spezifisches Ringsystem (Tetrazol-Ring), dessen Synthese unter bestimmten Bedingungen zu der Bildung der Verunreinigungen NDMA bzw. NDEA führen kann. Weitere Sartane, wie Eprosartan und Telmisartan, die nicht dieses Ringsystem beinhalten, sind von dem Risikobewertungsverfahren nicht betroffen.

Weitere Informationen

Details zu dem Verfahren können unter folgendem Link bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) abgerufen werden:

Angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazole group

Aktuelle Vorgaben zum Verfahren finden sich bei den Questions & Answers der Koordinierungsgruppe, CMDh, vom Juni 2019:

CMDh Questions & Answers on implementation of outcome of Art. 31 referral on angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazole group

Am 20. Dezember 2019 wurde auf der CMDh- und EMA-Homepage ein Schreiben an die Zulassungsinhaber sartanhaltiger Arzneimittel veröffentlicht. Dieses Schreiben bezieht sich auf das Q&A-Dokument der EMA und des CMDh. Es gibt für die sartanhaltigen Arzneimittel zusätzliche Hinweise, wie die Risikobewertung und die Kontrollstrategie in Bezug auf Nitrosamine von den Zulassungsinhabern umgesetzt werden soll.

Link zum Schreiben

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